P O L Y C O P I ED’ A N A T O M I E P A T H O L O G I Q U E

U.E.R. NECKER-ENFANTS-MALADES

 

 

1995 – 199

 

 

 

Internet:
http://www.anapath.necker.fr.

 

LISTE DES ENSEIGNANTS

 

 

 

 

 

HOPITAL NECKER-ENFANTS MALADES Professeur N. BROUSSE Professeur F. JAUBERT

 

Docteur D. CANIONI Docteur D. DROZ Docteur J.F. EMILE Docteur J.C. FOURNET Docteur N. PATEY

 

 

 

HOPITAL LAENNEC

 

Professeur J. BERGER

 

 

 

Docteur J. BRIERE Docteur F. CARNOT Docteur C. DANEL

 

 

 

HOPITAL BOUCICAUT Professeur F. VILDE

 

Commentaires des lames de Travaux Pratiques

(insertion dans le polycopié)

 

 

 

 

adénomyome prostatique: lame 35, TP 10, chapitre 2-2-2-3

 

mastose (dystrophie fibrokystique du sein): lame 26, TP 8 , chapitre 2-2-2-4

 

amylose: lame 31, TP 7, chapitre 3-9-3-2 appendicite aiguë: lame 3, TP 1chapitre 4-2-2 bronchopneumopathie aiguë: lame 2, TP 1, chapitre 4-2-2 néphrite interstitielle chronique; lame 8, TP 3, chapitre 4-2-2 ulcère chronique gastro-duodénal: lame 12, TP 3, chapitre 4-2-2 bourgeon charnu: lame 11, TP 3, chapitre 4-3-1

cirrhose hépatique: lame 28, TP 7 , chapitre 4-3-2 réaction à corps étranger: lame 13, TP 3, chapitre 4-4 tuberculose ganglionnaire: lame 14, TP 2 , chapitre 4-4 tuberculose pulmonaire: lame 15, TP 2, chapitre 4-4 hépatite à CMV: lame 7, TP 2, chapitre 4-5-2

pneumonie à pneumocystis carinii: lame 5, TP 2, chapitre 4-6-1-4

 

thyroïdite autoimmune: lame 16, TP 4, chapitre 5-3-4-1

 

PAN (angéite nécrosante): lame 24, TP 4, chapitre 5-3-4-2 rejet de greffe rénale: lame 9, TP 4, chapitre 5-3-5-2 athérome: lame 17, TP 5, chapitre 6-1-2

thrombose artérielle aiguë: lame 18, TP 5, chapitre 6-2-2 thrombose artérielle organisée: lame 19, TP 5, chapitre 6-2-2 infarctus du myocarde: lame 21, TP 6, chapitre 6-3-3-1 infarctus rénal: lame 20, TP 6, chapitre 6-3-3-1

 

 

foie cardiaque: lame 23, TP 6, chapitre 6-4-1

 

angiome cutané: lame 27, TP 8 , chapitre 7-3-2-1

 

polykystose rénale: lame 32, TP 8 , chapitre 7-4-2-3

 

cancer du col utérin in situ: lame 44, TP 11, chapitre 10-1-2

 

métastase ganglionnaire: lame 33, TP 13, chapitre 10-3-2

 

carcinome malpighien du col utérin: lame 40, TP 11, chapitre 11-1-3 carcinome malpighien des bronches: lame 49, TP 12, chapitre 11-1-3 carcinome spinocellulaire cutané: lame 38, TP 11, chapitre 11-1-3 carcinome basocellulaire : lame 39, TP 11, chapitre 11-3

polype adénomateux colo-rectal: lame 37, TP 10, chapitre 11-4-1 adénocarcinome colique: lame 42, TP 10, chapitre 11-4-1 adénocarcinome mammaire: lame 43, TP 12, chapitre 11-4-2 adénocarcinome prostatique: lame 41, TP 12 , chapitre 11-4-2 lymphome de l’intestin grêle: lame 45, TP 13, chapitre 12-2-1

localisation ganglionnaire d’une maladie de Hodgkin: lame 47, TP 13, chapitre 12-2-2

 

Mélanome cutané nodulaire: lame 48, TP 14, chapitre 12-3-2-2

 

Ostéosarcome: lame 46, TP 14 , chapitre 12-5-2-1

 

CHAPITRE 1

 

 

HISTORIQUE – GÉNÉRALITÉS – INTRODUCTION

 

 

 

 

1-1- HISTORIQUE

 

 

1-2- LA PLACE DE L‘A NATOMO-CYTOPATHOLOGIE DANS LA MÉDECINE MODERNE

 

 

1-3- PLACE DIAGNOSTIQUE (histopathologie et cytopathologie)

1-3-1- Démarche diagnostique

1-3-2- Les outils: le microscope

1-3-2-1- Matériel

1-3-2-2- Méthodes

1-3-3- Les résultats

 

 

1-4- BUT D‘ INVESTIGATION ET DE RECHERCHE DES CAUSES DES MALADIES

1-4-1- Identification des causes des maladies

1-4-2- Identification des mécanismes des maladies

1-4-3- Méthodes utilisées

 

 

CHAPITRE 1

 

 

HISTORIQUE – GÉNÉRALITÉS – INTRODUCTION

 

 

 

 

 

 

1-1- HISTORIQUE

 

 

Les Egyptiens connaissaient déjà les tumeurs inflammatoires (abcès), kystiques et solides (Papyrus Eber). De plus la momification des corps et les 4 vases kanope témoignent de leur connaissance de l’anatomie.

Le relais a été pris par les Grecs. L’école d’Hippocrate est la plus connue et repose avant tout sur des descriptions cliniques. Sa physiopathologie était basée sur la “théorie des humeurs”    sans    que    n’y    apparaisse    la    notion    de    ”lésion”,    substrat organique de la maladie.

Les Perses pratiquent des dissections anatomiques et Avicenne (Ibu Sina) utilisa les cadavres des champs de bataille à des fins scientifiques. Il publia les 4 canons qui furent traduits largement en Europe.

L’émergence    de    l’anatomie    pathologique    est,    avant    l’expérimentalisme    de Claude Bernard, le premier stade de développement de la médecine moderne. Cette émergence est progressive est s’étend de la moitié du        XVIIème à la fin du XIXème

siècle.

La pratique de l’autopsie depuis la renaissance fut longtemps à visée purement anatomique, sans que l’on y retrouve un désir d’étude du processus pathologique (“pathologie”). Hermann Boerhave (1668-1738), médecin à Leyde, fut un des premiers à étudier les cadavres des médecins décédés, pour découvrir la cause de la maladie et de la mort.

Giovanni-Batista Morgagni (1682-1771), professeur de médecine à Padoue et anatomiste, peut être considéré comme le premier anatomo-pathologiste moderne. Il entreprit d’établir une relation de cause à effet entre les lésions constatées chez le cadavre et la sémiologie clinique. Il fonda à ce titre la “Méthode anatomo-clinique”. Contrairement à Boerhave qui ne cherchait dans l’autopsie qu’une confirmation du diagnostic clinique, Morgagni    construisit    autour    de    l’anatomie    pathologique    un véritable système de pensée devant déboucher sur une classification rationnelle des maladies (nosologie). Morgagni publia ainsi en 1761, à Venise, le premier ouvrage d’anatomie pathologique “De sedibus    et    causis    morborum    per    anatomen    indagatis“.

 

Morgagni, cependant, ne se livra qu’à une analyse macroscopique des lésions. Il n’utilisa pas le microscope, pourtant utilisé au siècle précédent par Leeuwenhoeck et très vraisemblablement connu de lui.

La méthode anatomo-clinique connut sa principale expansion à Paris au début du dix-neuvième siècle. L’indépendance d’esprit qui y régnait après la révolution permit l’émergence    d’une    école    originale    affranchie    des    principes    d’Hippocrate. Xavier Bichat (1171-1802), chirurgien de l’Hotel-Dieu, reconnait et analyse la notion de “tissus”. Dans la lignée de Morgagni, Bichat développe la méthode anatomo-clinique. Selon lui, “Disséquer en anatomie, faire des expériences en physiologie, suivre des malades et ouvrir des cadavres en médecine, c’est là une triple voie hors laquelle il ne peut y avoir d’anatomiste, de physiologiste ou de médecin.” Après Bichat, la méthode anatomo-clinique permit à l’Ecole Française de Médecine de batir la première étape de l’évolution qui conduisit à la médecine contemporaine.

Le microscope optique apparut ainsi que l’étude des tissus et des cellules et la théorie cellulaire vit le jour (1839 T. Schwann et M.J. Schleiden à Berlin). La théorie cellulaire trouva un ardent défenseur en R. Virchow en Allemagne (Berlin) qui l’appliqua à la pathologie et en fit la base de la classification histopathologique des lésions. Cette démarche est encore utilisée de nos jours.

Depuis les années cinquante, plusieurs avancées technologiques se sont ajoutées à    la    microscopie    traditionnelle    :    la    microscopie    électronique,    l’histochimie, l’immunohistochimie et la biologie moléculaire. La morphologie n’est plus le seul principe organisateur de la classification nosologique des maladies. Par exemple, la classification des lymphomes prend en compte les données de la cytologie, de l’immunohistochimie, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire.

 

 

1-2- LA PLACE DE L‘A NATOMIE-CYTOPATHOLOGIQUE DANS LA MÉDECINE MODERNE

 

 

L’Anatomie Pathologique    est l’application aux cellules et aux tissus prélevés chez    l’homme    de    diverses    méthodes    d’analyse    basées    principalement    sur    la morphologie, à des fins de diagnostic, de pronostic et de meilleure compréhension des causes et mécanismes des maladies.

 

 

La démarche anatomopathologique est basée sur une sémiologie diagnostique qui repose sur un raisonnement analogique. Celui ci compare la morphologie des tissus normaux et celle des tissus pathologiques. La variation morphologique entre le Normal et le Pathologique définit la lésion, caractérisée par un ensemble de signes morphologiques.

 

La lésion se définit donc comme une altération morphologique décelable par un moyen d’observation quelconque, cause ou conséquence d’un processus morbide. Cette définition exclut les modifications fonctionnelles de l’état normal. Une lésion élémentaire est une unité lésionnelle correspondant à l’altération    morphologique d’une structure considérée isolément.

Les lésions élémentaires s’organisent en un ensemble lésionnel qui permet de formuler un diagnostic. Ces signes sont confrontés aux données cliniques (corrélation anatomo-clinique). L’observation de cas semblables antérieurs,    dont    l’évolution    est connue, permet de donner à cette sémiologie une signification pronostique.

 

 

Les    quatre    grandes     familles        lésionnelles        sont    les     malformations,    les phénomènes    immunitaires    et    inflammatoires,    les         troubles     circulatoires     et     les tumeurs. L’investigation et la compréhension des mécanismes impliqués dans les lésions observées sont une des sources de la recherche médicale appliquée. Ainsi, l’anatomie pathologique constitue un carrefour interactif entre la médecine        clinique, la    biologie     médicale    et    l’imagerie.    Un    dialogue    quotidien    avec    les    cliniciens prescripteurs s’avère indispensable.

 

 

1-3- PLACE DIAGNOSTIQUE (histopathologie et cytopathologie)

 

 

1-3-1- Démarche diagnostique

Celle-ci suit les mêmes étapes que la démarche clinique. Les renseignements cliniques tiennent lieu d’interrogatoire, la sémiologie des altérations cellulaires et tissulaires est l’équivalent de l’examen physique. Il faut ensuite intégrer l’ensemble des faits observés en un regroupement lésionnel connu ou, plus exactement, un diagnostic.

 

 

1-3-2- Les outils: le microscope

 

 

1-3-2-1- Matériel

 

 

- La cytologie étudie les cellules isolées. La cytologie de dépistage est en première ligne en tant qu’examen non invasif, en particulier la cytologie gynécologique. Les autres    cytologies    (respiratoire,    urinaire,    cytoponction)    sont    des    méthodes diagnostiques devant une maladie déclarée à identifier.

- La biopsie est un prélèvement d’un fragment de tissu sur un être vivant. Elle contribue au diagnostic, qu’elle soit simple ou de type exérèse (pour une petite lésion

 

le plus souvent). Elle permet de différencier des maladies inflammatoires ou de porter un diagnostic de tumeur. Elle peut être faite à l’aiguille fine (cytoponction) ou au punch (dermatologie) ou au bistouri.

- L’examen extemporané est un examen anatomopathologique qui permet de donner un résultat au clinicien en quelques minutes. Il a des indications très précises: il peut être demandé chaque fois que le résultat de cet examen pourra modifier l’acte

chirurgical :

. détermination des limites d’exérèse d’une tumeur

.    recherche    d’une    infiltration    tumorale    métastatique,    en    particulier ganglionnaire

.    détermination des limites d’exérèse d’une malformation, comme la maladie de Hirschsprung.

- L’étude de la pièce opératoire consiste en un bilan des lésions (nombre, siège, aspect),    de    leur    extension    et,    éventuellement    en    une    appréciation    des    effets thérapeutiques (importance de la nécrose après chimiothérapie).

- L’autopsie est un examen pratiqué sur un cadavre pour préciser les lésions responsables des symptômes observés, établir les causes médiates ou immédiates de la mort et juger éventuellement de l’effet des traitements appliqués. Elle est faite à la demande des médecins ou de la famille afin de déterminer la ou les causes d’un décès mal compris. Les discordances avec les examens paracliniques pre-mortem sont de plus en plus rares. L’autopsie médico-légale est réalisée par un médecin légiste à la requête de l’autorité judiciaire.

 

 

1-3-2-2- Méthodes

 

 

-        La        macroscopie        est    un    temps        très    important    de    l’examen anatomopathologique et consiste en un examen à l’oeil nu, soigneux, des altérations tissulaires.    Elle    s’appuie    sur    une    bonne    connaissance    de     l’anatomie        et    des renseignements cliniques corrects. Cette étude permet d’effectuer les prélèvements tissulaires dirigés, bien orientés, adaptés au problème posé. Ces prélèvements feront l’objet    d’un        examen    microscopique. Lors de ce temps macroscopique, selon les indications, des prélèvements peuvent être faits pour la congélation, la microscopie électronique,     la        culture     cellulaire     et        la        cytogénétique.    Des     photographies macroscopiques peuvent être réalisées.

 

 

- La microscopie optique est l’examen de base avant toute autre technique. Plusieurs étapes sont nécessaires pour permettre l’étude microscopique d’un tissu :

 

. La fixation permet la    conservation    morphologique    des    structures tissulaires et cellulaires. Les fixateurs les plus utilisés sont le formol et le liquide de Bouin. Quel que soit le fixateur utilisé, il importe que la fixation soit précoce, avec un volume de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce) dans un récipient de taille suffisante pour ne pas déformer le prélèvement. Les organes creux doivent être ouverts.

. L’inclusion en paraffine permet de rigidifier le prélèvement avant sa

 

coupe.

 

 

. La coupe au microtome permet de réaliser une coupe très fine (6

 

microns) du prélèvement. Cette finesse permet aux rayons lumineux de traverser le prélèvement et d’éviter les superpositions cellulaires. La coupe est déposée sur une lame en verre.

. La coloration permet de colorer spécifiquement les différentes structures tissulaires et cellulaires. Différents colorants sont utilisés : la coloration de base est l’hématéine-éosine; le trichrome de Masson permet d’étudier les fibres de collagène; le PAS (Périodique Acide-Schiff) colore les molécules glycosylées; la coloration de Perls, le fer; la coloration de Fontana, la mélanine.

. Les lames peuvent ensuite être examinées au microscope en étudiant la transmission d’un rayon lumineux.

 

 

Les coupes à congélation sont des coupes de tissus frais congelés réalisés sur un microtome refroidi à -20°C (cryostat). Après la coupe, les lames sont directement observées    après    coloration.    Cette    technique    permet    la    réalisation    d’examens extemporanés per-opératoires. En évitant la fixation du tissu et son inclusion en paraffine, elle permet également de conserver l’intégrité des sites antigéniques et des acides nucléiques. Les coupes en congélation sont donc fréquemment utilisés en immunohistochimie et en biologie moléculaire (hybridation in situ).

 

 

La cytologie    des    liquides    (liquide    céphalo-rachidien,    liquide    pleural    ou péritonéal), des appositions de tumeurs ou de ganglions et des frottis (frottis cervico- vaginaux) est une technique plus rapide. Les cellules contenus dans le liquide sont projetées sur une lame par centrifugation (cytocentrifugation) puis colorées. Lors d’une apposition, les cellules sont déposées sur une lame en apposant le prélèvement sur une lame. La cytologie hématologique est séchée à l’air puis colorée par le May- Grunwald-Giemsa (MGG). Les autres cytologies peuvent être colorés par le MGG, par la coloration de Papanicolaou (frottis cervico-vaginaux) ou par d’autres colorations (PAS, Gram, Grocott).

 

 

 

- Immunohistochimie: Elle permet de détecter un antigène grâce à un anticorps

spécifique couplé à une enzyme ou à une substance fluorescente. Lorsque l’anticorps est couplé avec une enzyme, celui-ci réagit avec un substrat pour donner une réaction colorée liée à la précipitation d’une substance chromogène, facile à visualiser en microscopie optique (Figure 1).

 

 

Figure 1 : Détection d’un antigène par immunohistochimie en trois étapes :

 

 

 

 

Une des principales difficultés de l’immunohistochimie est liée à la destruction

des antigènes membranaires par les techniques habituelles de fixation. Cette étape de fixation doit être remplacée alors par une congélation du prélèvement dans l’azote liquide et sa conservation dans l’azote liquide ou au congélateur à -80°C. Cependant, de plus en plus d’anticorps reconnaissent des épitopes préservés après la fixation, leur sensibilité permettant l’étude de coupes fixées, incluses en paraffine. Les anticorps les plus usuels sont les anticorps polyclonaux de lapin et les anticorps monoclonaux de souris. Leur application diagnostique est quotidienne. Ils permettent par exemple de typer une population lymphoïde    dans    une    prolifération    lymphomateuse    ou    de

 

caractériser la différenciation d’une tumeur en étudiant les filaments intermédiaires du cytosquelette.

 

 

-    Microscopie    électronique:    celle-ci    nécessite    une    fixation    spéciale (glutaraldéhyde) et une inclusion spéciale (résine). Elle doit donc être prévue et organisée. Les indications à des fins diagnostiques sont limitées (anomalies des cils bronchiques, maladies héréditaires des membranes basales de la peau et du glomérule rénal, par exemple). Par contre, l’étude ultrastructurale garde son intérêt en recherche.

 

 

- Biologie moléculaire: la biologie moléculaire est encore une technique de recherche. Il existe cependant quelques applications diagnostiques en routine:

- l’hybridation in situ sur coupes tissulaires permet la détection du génome du virus d’Epstein-Barr (EBV) dans les proliférations lymphoïdes.

- l’étude du remaniement des gènes d’immunoglobulines et du récepteur T permet d’étudier la clonalité d’une population lymphoïde

- dans certaines tumeurs, une translocation chromosomique spécifique peut être détectée par une méthode d’amplification génique cyclique (PCR).

Les fixateurs usuels (formol, liquide de Bouin) dégradent les acides nucléiques. Comme dans le cas de l’immunohistochimie, il est donc nécessaire de congeler des prélèvements    si    l’on    souhaite    réaliser    ultérieurement    une    étude    de    biologie moléculaire, en particulier en pathologie hématologique ou oncologique.

 

 

1-3-3- Les résultats

 

 

- Le compte-rendu comporte l’identification du malade, un descriptif et une conclusion. Cette dernière est un diagnostic daté et signé. Le compte-rendu est adressé au médecin traitant du malade et est couvert par le secret médical. Une confrontation avec le médecin prescripteur permet de discuter du cas et d’affiner la réponse (confrontation anatomo-clinique).

 

 

- Aspect médico-légal: l’anatomo-pathologiste porte des diagnostics par écrit et les signe avec le nom du malade. Il travaille donc de concert avec les autres médecins dans le cadre du secret médical partagé.

L’informatisation des comptes-rendus combinée aux possibilités    d’interrogation à distance nécessite la création de codes d’accès. L’indépendance des anatomo- pathologistes garantit la valeur de contrôle et de confirmation    diagnostique    des examens qu’ils font.

 

Les documents sont archivés et peuvent être consultés, transmis pour contre- expertise ou repris soit pour une analyse rétrospective, soit pour appliquer de nouvelles techniques. Les blocs et les lames sont conservés au moins 10 ans, les comptes-rendus au moins 30 ans.

 

1-4- BUT D‘ INVESTIGATION ET DE RECHERCHE DES CAUSES DES MALADIES

 

 

La morphologie est un apport très important à la recherche. Le matériel d’étude est le même, mais les outils diffèrent. Les outils de recherche d’aujourd’hui seront pour certains les méthodes de diagnostic de demain.

Le matériel conservé sous forme de blocs d’inclusion en paraffine ou de prélèvements congelés et stockés à moins 80°C est mis à la disposition des équipes de recherche et permet la réalisation de travaux rétrospectifs.

 

 

1-4-1- Identification des causes des maladies

L’anatomie pathologique contribue à la mise en évidence d’un agent pathogène. On désigne par le terme d’agent pathogène    tout facteur capable d’engendrer une lésion ou de déclencher un processus morbide. Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes.

Les agents pathogènes sont d’ordre        physique    (traumatisme,        chaleur,    froid, rayonnement), chimiques (caustique, toxique, agents inertes    (amiante,    silice))    ou biologiques    (virus,    bactéries,    parasites).    Ils    peuvent        également    être     endogènes (métabolites).

Leur mise en évidence nécessite la coopération avec les autres spécialités médicales (parasitologie, bactériologie, virologie). La corrélation des résultats aboutit à l’affinement de la sémiologie diagnostique.

 

 

1-4-2- Identification des mécanismes des maladies

 

 

- Mécanismes immunitaires : Les outils de recherche permettent l’étude des médiateurs de l’inflammation    ou    les    molécules    d’adhérence    cellulaire    (système d’adressage des cellules) (cf chapitres 2 et 4).

- Mécanismes de la carcinogenèse : la morphologie permet de donner une base nosologique aux études de biologie moléculaire, d’étudier in situ l’expression    d’un oncogène ou d’un gène suppresseur de tumeur, d’étudier l’expression cellulaire (phénotype) d’une anomalie moléculaire (génotype). L’expression aberrante    d’un antigène ou d’un oncogène peut également devenir un marqueur soit diagnostique, soit pronostique.

Pour mener à bien ces investigations, l’anatomo-pathologiste coopère avec des groupes de recherche sur les différents thèmes de la pathologie humaine: corrélation entre phénotypes lésionnels et données de la génétique moléculaire dans les maladies

 

héréditaires, étude des modèles animaux qui tentent de reproduire les maladies humaines, etc..

 

 

1-4-3- Méthodes utilisées

- L’immunohistochimie continue à se développer au rythme des nouveaux anticorps créés par la recherche. L’immunochimie ultrastructurale permet de préciser à l’échelle ultrastructurale la localisation d’un traceur spécifique.

- La biologie        moléculaire    s’est    adaptée     à    l’étude    morphologique    avec l’apparition de l’hybridation in situ sur coupes de tissu. Elle permet de détecter des séquences    d’ARNm    et    d’ADN.    Les    techniques    d’amplification:    PCR    et    RT-PCR s’appliquent aux coupes de tissu et permettent une grande sensibilité.

- La microscopie confocale permet une numérisation de l’image fluorescente captée au sein d’une section épaisse de tissu. Elle restitue une image en trois dimensions du tissu ou de la cellule.

- L’analyse d’image permet une approche quantitative    des    lésions    (volume d’une structure, importance de la fibrose, etc..).

- La cytométrie de flux analyse, à grande vitesse, plusieurs    paramètres caractéristiques    d’une    population    de    cellules    en    suspension    (nombre,    volume différents, marqueurs conjugués à un fluorochrome).

-    L’automatisation    de    plus    en    plus    poussée    de    la    discipline    due    au développement de l’informatique est en cours. Celle-ci touche tout autant la chaîne technique que les méthodes d’archivage et de transmission des comptes-rendus.

 

 

Conclusion

Les méthodes utilisant la morphologie comme un marqueur resteront d’une grande aide au diagnostic médical. Ces méthodes d’analyse d’image deviennent plus complexes    au    fil    du        temps        et    demandent    une     mise        à         jour         permanente     des connaissances.    L’intégration    des     données     dans    un    but    de    diagnostic    et        de compréhension        reste    un    exercice    de        synthèse,     fruit        de        l’apprentissage     et        de l’expérience. Le dynamisme des médecins choisissant cette spécialité médicale et leur capacité d’adaptation et d’assimilation    des    techniques    nouvelles        permettront    une évolution favorable de la discipline.

 

CHAPITRE 2

 

 

LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

 

 

 

 

 

 

 

2-1- CELLULES, MATRICE EXTRACELLULAIRE ET TISSUS NORMAUX. N OTION DE PROTÉINE D‘ ADHÉRENCE.

2-1-1- La cellule normale

2-1-2- La matrice extracellulaire

2-1-3- Les tissus

2-1-4- Les molécules d’adhérence

2-1-4-1- Propriétés générales des molécules d’adhérence

2-1-4-2- Principales familles des molécules d’adhérence

2-1-4-3- Mise en évidence des différentes molécules d’adhérence

 

 

2-2- LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

2-2-1- Les agents pathogènes

2-2-2- Les lésions élémentaires

2-2-2-1- L’hypertrophie

2-2-2-2- L’hypotrophie

2-2-2-3- L’hyperplasie

2-2-2-4- La dystrophie

2-2-2-5- La métaplasie

2-2-2-6- L’anaplasie

2-2-2-7- La nécrose

 

CHAPITRE 2

 

 

LESIONS ELEMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

 

 

 

 

 

 

Ce chapitre comporte de brefs rappels d’histologie afin de comprendre les relations entre plusieurs cellules au sein d’un tissu et celles entre une cellule et son environnement immédiat (les matrices extracellulaires).

Les notions exposées sont des éléments d’histologie fonctionnelle.

 

 

2-1- CELLULE, MATRICE EXTRACELLULAIRE ET TISSUS NORMAUX. NOTION DE PROTÉINE D‘ ADHÉRENCE

 

 

Au sein de tous les tissus, l’unité fonctionnelle élémentaire comporte la cellule et son environnement immédiat ou matrice extracellulaire.

 

 

2-1-1- La cellule normale

La cellule est la plus petite unité de matière vivante qui puisse exister de façon indépendante et se reproduire. Elle possède, quelle que soit sa différenciation, un certain nombre de caractéristiques fondamentales. La cellule eucaryote est constituée d’un noyau entouré d’une enveloppe nucléaire et du cytoplasme séparé du milieu extérieur par la membrane cytoplasmique. Le cytoplasme renferme les différents organites    nécessaires     au    fonctionnement        cellulaire        (mitochondries,    appareil    de Golgi…). Lorsque les cellules acquièrent    une    forme    et    une    organisation    interne caractéristique du type auquel elles appartiennent, elles sont dites     différenciées (cellules épithéliales, cellules nerveuses,…). Elles sont alors capables d’effectuer la mobilisation de leurs organites (par exemple au cours de la division cellulaire, pour le transport des grains de sécrétion,…). Les cellules peuvent être mobiles (de façon permanente    comme    les     macrophages        ou     transitoire     comme    au        cours    de l’organogénèse).

L’ensemble    de    ces    propriétés    architecturales    et    dynamiques    repose    sur l’existence d’un réseau de filaments et de tubules intracellulaires, ou cytosquelette, qui est composé de trois grandes classes d’éléments:

- les microtubules jouent un rôle dans la division cellulaire, le transport des grains de sécrétion, le mouvement des flagelles. Ils sont composés de sous unités: les tubulines.

 

- les    microfilaments d’actine    associés    en    myofilaments    dans    les    cellules musculaires, en microfilaments dans les cellules non musculaires. Ils ont un rôle dans la formation:

. des microvillosités (bordure en brosse des cellules ayant un    rôle important de résorption: cellules du tube proximal rénal,    de    l’épithélium     des villosités de l’intestin grêle) en association avec les filaments intermédiaires.

. des jonctions intercellulaires en association avec la zonula adherens.

. de l’adhérence des cellules à la matrice extracellulaire.

- les filaments intermédiaires regroupant 5 classes de protéines:

. la vimentine qui est exprimée par les cellules mésenchymateuses et

 

sanguines

 

 

. les kératines qui caractérisent les cellules épithéliales

. les neurofilaments qui caractérisent les cellules neuronales

. les gliofilaments qui caractérisent les cellules gliales

. la desmine qui caractérisent les cellules musculaires

 

 

 

2-1-2- La matrice extracellulaire

La matrice extracellulaire comporte la membrane basale qui sert de support aux cellules polarisées et le tissu interstitiel. Les matrices extracellulaires sont constituées de:

- collagène de type IV dans les membranes basales, de type I et III dans le tissu interstitiel

- glycoprotéines, comme la laminine et la fibronectine

- protéoglycans

 

 

2-1-3- Les tissus

Les tissus sont des ensembles de    cellules    différenciées    qui    forment    une association fonctionnelle et biologique. Il existe 4 grandes familles de tissus:

- les épithéliums

- les tissus conjonctifs

- les tissus musculaires

- le tissu nerveux

A ces ensembles cellulaires s’associent des populations cellulaires libres qui se distribuent dans tout l’organisme, certaines dans le sang, d’autres dans les différents organes du système immunitaire.

 

La plupart des organes sont faits de plusieurs variétés de tissus. Par exemple, la paroi du tube digestif comporte un épithélium glandulaire, du tissu conjonctif, du tissu musculaire lisse, du tissu nerveux périphérique et des cellules libres.

La cohésion des tissus, ainsi que la mobilité des cellules – au cours du développement embryonnaire et, chez l’adulte, dans les phénomènes physiologiques ou pathologiques – s’effectuent grâce à des mécanismes d’adhérence cellulaire. Des phénomènes    aussi     différents        que        la        thrombose,    la    circulation    leucocytaire, l’inflammation, la cicatrisation, la croissance tumorale, la formation de métastases font    intervenir    à    la        fois        des    interactions    cellule-cellule    et    cellule-matrice extracellulaire. Ces interactions sont médiées par les protéines d’adhérence. Elles sont modulées: par exemple, l’extravasation des leucocytes se produit sur les lieux d’une infection et constitue une étape primaire de défense (cf chapitre 4), cependant une accumulation     excessive     de    leucocytes    entraîne     une     inflammation.            L’adhérence leucocytaire doit donc être précisément réglée.

Depuis une dizaine d’années, les connaissances de ces mécanismes dynamiques d’interaction        cellulaire        sont    venues    compléter les connaissances acquises depuis longtemps    sur    les    systèmes    spécialisés    d’adhésion    que    sont    les    jonctions intercellulaires (zonula occludens, zonula adherens, desmosome et macula adherens).

 

 

2-1-4- Les molécules d’adhérence

2-1-4-1- Propriétés générales des molécules d’adhérence

La définition d’une molécule d’adhérence est avant tout fonctionnelle: c’est une protéine exprimée à la surface de la membrane cellulaire, capable d’assurer une adhésion sélective, voire spécifique entre 2 cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire (membrane basale ou tissu de soutien). La sélectivité d’une molécule d’adhérence donnée repose sur sa capacité d’interagir avec un nombre limité de molécules appelées ligands.

Les molécules d’adhérence ont deux rôles possibles dans l’organisme:

- assurer la cohésion d’un tissu. Cette forme d’adhérence peut être appelée structurelle;

- donner à une cellule la possibilité d’effectuer une fonction biologique déterminée. Au contraire de l’adhérence structurelle, ce type d’adhérence, que l’on peut appeler fonctionnelle, est transitoire et limité au seul temps d’induction    du processus biologique.

La propriété fondamentale des protéines d’adhérence est de mettre en relation le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire. En effet, la reconnaissance du ligand    extracellulaire    par    la    molécule    d’adhérence    entraîne    la    production

 

d’informations destinées au reste de la cellule et susceptibles de modifier la structure ou les fonctions de celle-ci. Cette propriété des molécules d’adhérence les rapproche des    systèmes    de    transduction    transmembranaires,    c’est-à-dire    des        systèmes membranaires spécialisés dans la transformation d’une information extracellulaire en un message intracellulaire compréhensible par la cellule. L’influence des molécules d’adhérence sur le milieu intracellulaire est assurée soit    par leur liaison avec le cytosquelette, comme dans le cas des molécules    impliquées    dans    l’adhérence structurelle, soit par leur capacité à produire des messagers intracellulaires,        comme c’est le cas de nombreuses protéines impliquées dans l’adhérence fonctionnelle.

 

 

2-1-4-2- Principales familles des molécules d’adhérence (fig 1)

Les molécules d’adhérence    appartiennent    à    cinq    familles    principales:    les cadhérines, la superfamille des immunoglobulines, les intégrines, les sélectines et les CD44.

- La famille des cadhérines

Elle    comprend    plusieurs    molécules    dont    les    trois    principales    sont    la    E- cadhérine, présente dans tous les épithéliums, la N-cadhérine, caractéristique des tissus nerveux et musculaire, et la P-cadhérine, trouvée dans les mésothéliums et l’épiderme. Ces glycoprotéines membranaires monomériques assurent, grâce à leur domaine extracellulaire, une adhérence intercellulaire dépendante du calcium. Leur domaine intracytoplasmique est associé aux microfilaments d’actine du cytosquelette.

- La superfamille des immunoglobulines

Elle est caractérisée par la présence d’un ou plusieurs domaines de structure moléculaire caractéristique (brins anti-parallèles, stabilisés par des ponts disulfures). Elle comprend de nombreuses molécules aux fonctions très diversifiées. Certaines d’entre elles jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire (immunoglobulines, molécules    HLA,    récepteur    antigénique    des    lymphocytes    T),    d’autres    sont    des molécules d’adhérence qui peuvent se regrouper en quatre familles:

. la famille de la N-CAM (neural cell adhesion molecule), qui joue un rôle important dans l’embryogenèse et est exprimée dans le tissu nerveux chez

l’adulte

. la famille de l’antigène carcino-embryonnaire

. les protéines d’adhérence endothéliales qui sont représentées par ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), ICAM2 (intercellular adhesion molecule 2) et VCAM (vascular cell adhesion molecule).

. les protéines d’adhérence leucocytaires (CD2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Les intégrines

Elles sont caractérisées par une structure hétéro-dimérique et comportent deux chaînes,    et ß. Actuellement, 15 chaînes    et 8 chaînes ß sont décrites. La nature de la chaîne ß permet de classer les intégrines en trois principales sous-familles ayant des distributions cellulaires et des fonctions particulières. Les intégrines ß1 et ß3 sont les principales    protéines    impliquées    dans        l’adhésion    des    cellules    à    la    matrice extracellulaire. Les intégrines ß2 sont caractéristiques des leucocytes et sont impliquées dans l’interaction fonctionnelle avec l’endothélium. Les intégrines sont associées par leur domaine intracytoplasmique aux microfilaments d’actine du cytosquelette.

- Les sélectines

Elles comportent trois molécules. Deux d’entre elles sont exprimées par les cellules endothéliales, la E-sélectine et la P-sélectine. La troisième, la L-sélectine, est spécifique    d’une    sous    population    de    lymphocytes.     Ce    sont    des        glycoprotéines monomériques     transmembranaires     dont        le    domaine    extracellulaire         possède     un domaine de type lectine (sucre) à son    extrémité        NH2     terminale.        Le    domaine extracellulaire    comporte,    un    domaine    homologue    aux     protéines    régulatrices    du complément et un domaine homologue au récepteur du facteur de croissance épidermique. Les sélectines sont impliquées dans l’adhérence des leucocytes circulants aux cellules endothéliales.

 

- Les CD44

Ce sont des glycoprotéines de surface comportant 10 isoformes.    Elles    sont impliquées dans l’adhérence intercellulaire et l’adhérence des cellules à la matrice extracellulaire    (acide    hyaluronique).    Leurs    fonctions     sont    encore    peu    connues, cependant    certaines     isoformes    pourraient        jouer    un    rôle    dans    l’adressage lymphocytaire, les processus métastatiques et inflammatoires.

 

 

2-1-4-3- Mise en évidence des différentes molécules d’adhérence

Un bon exemple d’adhérence fonctionnelle est l’extravasation des leucocytes circulants. Ce processus met en jeu les différentes familles de molécules d’adhérence. La succession des évènements peut se résumer ainsi (cf fig 2):

- phase précoce et transitoire

L’activation    par    certaines    cytokines    des    cellules    endothéliales    induit l’expression à leur surface de la P-sélectine puis de la E-sélectine. Cette induction s’effectue en moins de 2h et persiste de 10 à 20h. Elle est responsable du ralentissement des leucocytes circulants (rolling) qui expriment à leur surface les ligands de ces 2 molécules.

- une phase tardive et durable

L’expression d’ICAM1 (induite par l’interféron    le facteur nécrosant a des tumeurs et l’interleukine 1), et l’expression de VCAM (induite par le facteur nécrosant des tumeurs, les lipopolysaccharides et l’interleukine 1) sur la cellule endothéliale permet l’adhérence des leucocytes. Celle-ci se produit par    l’interaction    entre    les molécules    ICAM-1    et    VCAM    et    leurs    ligands    leucocytaires,    les    intégrines        ß2

leucocytaires (LFA-1 et MAC-1) et l’intégrine    4ß1 respectivement.

Les    leucocytes    migrent        ainsi    de        façon     spécifique    au    niveau     du    site inflammatoire,    car    seuls    les    vaisseaux    activés    peuvent    exprimer    les    molécules responsables du ralentissement des leucocytes qui est l’étape nécessaire à l’induction du processus.

 

fig 2

 

2-2- LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES DES CELLULES, TISSUS ET ORGANES

TP: Mastose (dystrophie fibrokystique    du    sein),    hyperplasie    adénomyomateuse prostatique

 

 

Au cours de tout phénomène    pathologique    les    cellules,    tissus        et    organes peuvent être l’objet d’altérations regroupées sous le terme de lésions    élémentaires. Ces altérations peuvent être à l’origine d’un dysfonctionnement de l’organe touché.

 

 

2-2-1- Les agents pathogènes

On désigne sous le terme d’agent pathogène tout facteur capable d’engendrer une lésion ou de déclencher un processus morbide.

Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes.

- les agents pathogènes exogènes sont physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement),    chimiques    (caustique,    phlogistique,    toxique),    biologiques    (germes, parasites, champignons, virus, complexes antigéniques),

- les agents pathogènes endogènes sont trophiques (infarctus,    hémorragie), dégénératifs, métaboliques (calcium , diabète), immunologiques.

 

 

2-2-2- Les lésions élémentaires

Elles correspondent aux altérations morphologiques d’une structure considérée isolément.`

Elles peuvent être:

- réversibles: ce sont des lésions de dégénérescence cellulaire, liées    généralement à des perturbations métaboliques, par exemple, la stéatose hépatique.

- irréversibles: c’est la mort cellulaire, la nécrose désignant les modifications histologiques qui résultent de la mort cellulaire.

 

 

Les lésions cellulaires sont visibles au niveau du cytoplasme ou du noyau. Elles peuvent être qualitatives ou quantitatives.

 

 

2-2-2-1- L’hypertrophie

- cellulaire: elle    correspond    à    l’augmentation    réversible    de    la    taille cellulaire liée à une augmentation du volume ou du nombre de ses constituants.

- tissulaire ou organique: il s’agit de l’augmentation du volume d’un tissu ou d’un organe due à une hypertrophie ou une hyperplasie (cf 2-2-2-3) cellulaire. Elle peut être due à deux mécanismes:

 

- augmentation de l’activité mécanique ou métabolique    (hypertrophie cardiaque du sportif)

-    stimulation    hormonale    accrue    (acromégalie    par    l’hormone    de

croissance)

 

 

La notion d’augmentation ou de diminution de cytoplasme spécialisé permet également d’écarter les fausses hypertrophies, liées à la dilatation de cavités ou à l’accumulation    d’un    tissu    interstitiel,    fibreux,    lipomateux    ou    d’une    substance anormale comme l’amylose (ex: lipomatose pancréatique, gliose cérébrale, amylose cardiaque). De même, ces modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une réelle atrophie (ex: lipomatose musculaire).

 

 

2-2-2-2- L’hypotrophie (cf atrophie)

- l’atrophie cellulaire correspond à une diminution réversible de la masse fonctionnelle d’une cellule liée à une diminution de son activité, par diminution du volume cellulaire et des constituants cytoplasmiques.

- l’atrophie tissulaire et organique correspond à une diminution de la masse d’un tissu ou d’un organe due à l’atrophie des cellules qui le composent. Le volume apparent de l’organe peut rester normal. Elle peut être physiologique, au cours du vieillissement, le thymus s’atrophie, ou pathologique comme     l’atrophie cérébrale    par    insuffisance    circulatoire,    l’atrophie    des    tubules    rénaux    dans    les néphropathies chroniques.

 

 

2-2-2-3- L’hyperplasie

Elle correspond à l’augmentation de la masse d’un tissu, d’un organe, ou d’une portion d’organe due à une augmentation anormale du nombre de ces cellules, sans modification de l’architecture. Elle est souvent associée à une hypertrophie cellulaire (cf plus haut) et à une hyperactivité fonctionnelle. Elle peut être physiologique, comme l’hyperplasie compensatrice d’un organe après chirurgie, ou l’hyperplasie mammaire    par    stimulation    hormonale    au    cours de la grossesse. Elle peut être pathologique,    comme    l’hyperplasie    surrénalienne    au    cours    d’un    hypercorticisme hypophysaire.

 

 

Exemple:    Dans l’hyperplasie    adénomyomateuse        de    la prostate (cf TP 10), l’architecture    de     la        prostate     est    globalement    préservée    avec    un    aspect nodulaire,     mais    il    existe    une        hyperplasie    des         différents        constituants.        Les glandes sont en nombre augmenté, bordées par une double        assise        épithéliale.

 

Elles        sont    souvent    le    siège         de    dystrophie    (kystisation)        ou        d’atrophie,    et    de phénomènes     inflammatoires.    Les     cellules     musculaires    lisses         sont    également en    nombre        augmenté,        de        même    que    les    fibroblastes        de    l’interstitium. L’hyperplasie respective des différents constituants (épithélial, musculaire lisse et fibroblastique) est d’intensité variable suivant les territoires examinés.

 

 

2-2-2-4- La dystrophie

La dystrophie désigne toute altération cellulaire ou tissulaire acquise, liée à un “trouble nutritionnel” (vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique). Elle correspond à des phénomènes d’adaptation cellulaire, et les transformations de la structure cellulaire correspondent à l’ajustement de son activité en fonction des modifications durables que lui impose son environnement. Ces lésions sont réversibles lorsque cesse la cause. Il est rare que les lésions dues au “trouble nutritionnel”    soient    homogènes. Le plus souvent,    en    raison    des    phénomènes    de    compensation    et    d’essais    de régénération, les lésions d’atrophie, d’hypertrophie et d’hyperplasie cellulaire sont associées et créent des aspects histologiques complexes dont l’analyse est difficile.

 

 

Exemple: La dystrophie fibrokystique du sein (cf TP constitue        un    bon exemple    de    cette    complexité.    L’architecture    de    l’organe    lobulaire        est globalement préservée. On trouve côte à côte des lésions    d’atrophie         (souvent kystique) des canaux galactophores, des    territoires        de     régénération,    parfois         de métaplasie idrosadénoïde canalaire et une fibrose interstitielle.

 

 

De même, les altérations présentes sur les veines variqueuses des membres inférieurs    combinent    des    phénomènes    d’atrophie,    d’hypertrophie    et    de    fibrose interstitielle.

 

 

2-2-2-5- La métaplasie

La métaplasie est une anomalie acquise résultant de la transformation d’un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa localisation.

La    métaplasie    peut    être    physiologique    (métaplasie    déciduale    du    chorion cytogène de l’endomètre). Elle est en fait le plus souvent pathologique, liée soit à un processus inflammatoire, soit à une cause toxique, chimique ou hormonale.

Elle est rarement directe, se produisant à partir de cellules    adultes    déjà différenciées, par exemple. la transformation d’une muqueuse malpighienne en une muqueuse malpighienne plus différenciée réalisant la leucoplasie buccale.

 

Elle est le plus souvent indirecte; la nouvelle différenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. Il y a réorientation de l’assise génératrice qui, s’adaptant aux conditions nouvelles, va donner naissance à un tissu morphologiquement différent, comme la métaplasie malpighienne d’un    revêtement cylindrique (bronche, endocol utérin, vésicule biliaire) ou la métaplasie osseuse du cartilage.

La métaplasie peut aussi aboutir à un tissu simplifié (métaplasie régressive): transformation d’un épithélium de type gastrique en un épithélium de type intestinal au cours des gastrites ou au voisinage d’un ulcère (dédifférenciation).

 

 

2-2-2-6- L’anaplasie

Quand    une    cellule    perd    toute    différenciation,    elle    est    anaplasique.    Ceci correspond toujours à un processus tumoral (cf chapitre 9).

 

 

2-2-2-7- La nécrose

La    mort    cellulaire    comporte    différents    types    de    lésions    nucléaires    et cytoplasmiques:

- la pycnose: le noyau est rétracté et hypercolorable

- la caryolyse: elle consiste en la dissolution des éléments du noyau qui devient peu colorable puis invisible

- le caryorrhexis: il correspond à la fragmentation du noyau, par exemple la leucocytoclasie correspond à la fragmentation du noyau des polynucléaires.

Il existe deux types de nécrose:

- la nécrose de coagulation ou nécrose ischémique. L’ensemble de la cellule prend un aspect fantomatique avec conservation de sa taille et de sa forme, disparition du noyau, le cytoplasme est homogène, laqué. La nécrose de coagulation est liée à une interruption brutale de la vascularisation d’un tissu (infarctus et nécrose tumorale par exemple).

- la nécrose de liquéfaction ou nécrose suppurée. Il s’agit d’une autolyse avec    digestion    cellulaire,    désintégration    des    structures,    le    tissu    n’est    plus reconnaissable (nécrose au cours de la pancréatite aiguë, par exemple).

 

 

L’apoptose est une notion particulière qui correspond à une mort cellulaire programmée. Elle joue un rôle inverse à celui de la mitose dans la régulation des populations cellulaires assurant l’homéostasie tissulaire. L’apoptose n’est donc pas forcément    toujours     pathologique;    en    particulier,    la    mort    cellulaire    programmée correspond à une    élimination    normale    des    cellules    qui        sont    continuellement

 

renouvelées. L’apoptose est par exemple    visible dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes où les débris nucléaires sont résorbés par les macrophages à corps tingibles. L’homéostasie tissulaire nécessite un équilibre constant entre mort et prolifération cellulaire. Le “suicide” cellulaire est activé pour éliminer sélectivement les cellules devenues indésirables. Il peut s’agir de cellules lésées, ou de cellules reconnues comme étrangères ou tumorales (les cellules T cytotoxiques tuent leurs cibles en induisant leur apoptose).

Au cours de l’apoptose, les constituants cellulaires sont dégradés à l’intérieur même de la cellule, sans rupture de la membrane cytoplasmique. Il y a notamment une dégradation spécifique de l’ADN nucléaire en fragments    de    taille    réduite caractéristique. Les produits de dégradation étant intra-cellulaires, il n’y a pas de réaction inflammatoire autour de la cellule apoptotique et celle-ci est    rapidement phagocytée par un macrophage. Du point de vue morphologique, les cellules en apoptose sont de taille diminuée avec une homogénéisation du cytoplasme, ainsi qu’une diminution de taille et une densification du noyau.

 

 

 

CHAPITRE 3

 

 

ACCUMULATION DE MATÉRIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE

 

 

 

 

 

 

3-1- LA STÉATOSE HÉPATOCYTAIRE

3-1-1- Physiopathologie

3-1-2- Anatomie pathologique

 

 

3-2- LE CHOLESTÉROL

 

 

3-3- LA CHOLESTASE HÉPATIQUE

3-3-1- Physiopathogénie

3-3-2- Anatomie pathologique

 

 

3-4- L’ HÉMOSIDÉRINE

3-4-1- Physiopathologie

3-4-2- Anatomie pathologique

 

 

3-5- L’ ANTHRACOSE

 

 

3-6- LE TOPHUS GOUTTEUX

 

 

3-7- LES CALCIFICATIONS

 

 

3-8- LES THÉSAURISMOSES

 

 

3-9- L’ AMYLOSE

3-9-1- Définition – Généralités

3-9-2- Physiopathologie

3-9-2-1- Nature de la substance amyloïde

3-9-2-2- Les fibrilles amyloïdes

3-9-2-3- Le composant P de l’amylose

3-9-3- Anatomie pathologique

3-9-3-1- Macroscopie

3-9-3-2- Histologie

 

3-9-3-3- Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d’amylose?

CHAPITRE 3

 

 

ACCUMULATION DE MATÉRIEL INTRA ET/OU EXTRA CELLULAIRE

 

 

 

 

 

 

Des substances d’origine exogène ou endogène peuvent s’accumuler dans les tissus, soit au niveau intra-cellulaire, soit dans l’interstitium.    Les    mécanismes responsables de cette accumulation sont très variables suivant la substance considérée, mais impliquent toujours un déséquilibre entre les vitesses d’entrée et de sortie d’un compartiment biologique. Par exemple l’hémosidérose peut être secondaire à des transfusions itératives, la cholestase est due à une incapacité à éliminer la bile, qui stagne alors dans les hépatocytes, dans les canalicules ou dans les canaux biliaires suivant le niveau de l’obstacle.

La tolérance des tissus dépend de la quantité de matériel accumulé et de sa qualité. Certaines substances n’entraînent qu’une gêne des métabolismes cellulaires, potentiellement réversible avec leur disparition, mais perturbant le fonctionnement des cellules spécialisées. Les surcharges massives entraînent une nécrose qui peut être suivie de fibrose.

 

 

3-1- LA STÉATOSE HÉPATOCYTAIRE

 

 

La stéatose hépatique     est    liée    à    l’accumulation    de    triglycérides    dans    le cytoplasme    de    cellules    qui    normalement     n’en    contiennent     que    des    traces    non observables en microscopie optique.

 

 

3-1-1- Physiopathologie

Les mécanismes de la stéatose sont indiqués sur le schéma ci-dessous expliquant le mécanisme de la captation des graisses par la cellule hépatique: les acides gras sont transformés en triglycérides, puis, par un mécanisme plus ou moins complexe, en lipoprotéines. Pour expliquer la libération de triglycérides en excès, il peut y avoir:

- blocage de la synthèse des lipoprotéines (et accumulation des triglycérides en amont de la chaîne métabolique) (4 et 5)

- excès de synthèse des triglycérides (3):

. par diminution de l’oxydation (2)

. par diminution de la synthèse des phospholipides et du cholestérol (4)

 

. par augmentation de l’apport en acides gras (6)

. par augmentation de la synthèse à partir des glucides et acides aminés (1)

 

Les causes de la stéatose hépatique sont multiples ; les principales sont:

- l’intoxication alcoolique

- l’obésité et le diabète

- les carences protidiques et les malabsorptions intestinales

- les traitements par glucocorticoïdes

- la nutrition parentérale

 

 

3-1-2- Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie est gros, mou et dépressible, jaunâtre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre appliquée à sa surface de section. Histologie

La stéatose se traduit par la présence dans les hépatocytes de gouttelettes lipidiques observées sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard.

D’abord petites (stéatose micro-vésiculaire), ces vacuoles confluent pour former une    vacuole    unique    et    volumineuse    refoulant    le    noyau    et    les    organites cytoplasmiques en périphérie (stéatose macro-vésiculaire).

L’importance et la topographie de la stéatose sont variables. Elle est diffuse ou systématisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications,    périportale dans les carences nutritionnelles. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît.

 

3-2- LE CHOLESTÉROL

 

 

L’accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux forme l’athérome qui sera étudié avec la pathologie vasculaire (cf Ch.6-1-1). Dans la peau et les tendons les dépôts de cholestérol forment des xanthomes (tumeurs jaunes).

L’hypercholestérolémie responsable de ces dépôts peut être génétique     par mutation    du    gène    codant    pour    les    récepteurs    membranaires    des    LDL (hypercholestérolémie familiale) ou acquise par excès d’apport ou de synthèse.

 

3-3- LA CHOLESTASE HÉPATIQUE

 

 

La cholestase est l’accumulation intra-hépatique de pigment (bilirubine) et de sels biliaires due à l’arrêt de l’excrétion de la bile.

 

 

3-3-1- Physiopathogénie (cf schéma de la pathologie métabolique hépatique)

 

La dégradation de l’hémoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l’espace de Disse

 

Figure pathologie métabolique hépatique

 

pour arriver dans la cellule hépatique où elle subit une glycuro-conjugaison. La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les    voies biliaires extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée dans les fèces sous forme d’uro- et de stercobilinogène.

Les perturbations des étapes de ce cycle entraînent une élévation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l’ictère. Il peut s’agir :

- d’un excès d’apport d’hémosidérine produisant de la bilirubine libre, non conjuguée (exemple: ictères hémolytiques).

- d’un trouble hépatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinémie libre et conjuguée (exemple: hépatite médicamenteuse)

- d’un obstacle à l’excrétion . Ce sont surtout ces ictères à bilirubine conjuguée qui s’accompagnent de lésions hépatiques. L’obstacle peut siéger :

. à la    sortie    de    l’hépatocyte,    sur    le    canalicule    (hépatite    virale    à    forme cholestatique)

. dans l’espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire    primitive, atrésie congénitale des voies biliaires intra- hépatiques)

. sur les voies biliaires extra-hépatiques (calculs, cancer)

 

 

3-3-2- Anatomie pathologique

Macroscopie

Le foie cholestatique est gros, mou, vert.

Histologie

Il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excréteurs. La bile est une substance naturellement    colorée     d’un    vert- noirâtre très dense, se présentant en gros granules ou en “boules” intra-luminales dans les canaux. Il est important de distinguer ce pigment de l’hémosidérine (voir ci- après 3-4) et des lipofuchsines qui résultent de la dégradation    de    constituants cellulaires (pigment brunâtre en petits grains).

 

3-4- L’ HÉMOSIDÉRINE

 

 

L’hémosidérine    est    aussi    un    produit    de    dégradation    de    l’hémoglobine. L’accumulation d’hémosidérine dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif constitue l’hémosidérose qui peut être localisée ou généralisée.

 

3-4-1- Physiopathologie

L’hémosidérose localisée est la conséquence de l’hémolyse locale, témoin d’une hémorragie ancienne. Elle siège dans le tissu conjonctif où le pigment est capté par les macrophages.

Exemples:

. hématome post-traumatique

. tatouage ocre d’un ramollissement (infarctus) cérébral ancien

. poumon cardiaque: les “cellules cardiaques” sont des macrophages contenant de l’hémosidérine et passant de la cloison dans la lumière alvéolaire

.    hémosidérose    pulmonaire    primitive    qui    est    une    maladie    rare rencontrée surtout chez l’enfant

L’hémosidérose généralisée primitive (génétique) appelée hémochromatose, est liée à un trouble constitutionnel et familial du métabolisme du fer, à transmission autosomale récessive. Cliniquement, elle se caractérise par une hépatomégalie avec ou sans cirrhose, un diabète, une coloration bronzée de la peau, une insuffisance cardiaque progressive et des anomalies multiples des glandes endocrines. Le diagnostic histologique se fait sur les biopsies hépatiques et gastriques.

L’hémosidérose généralisée peut également être secondaire à des    maladies favorisant la libération massive d’hémosidérine (anémie hémolytique, transfusions répétées). Elle peut également être due à une surcharge exogène. Les lésions qu’elle réalise sont souvent très proches de ce que l’on peut    voir    dans    l’hémochromatose primitive, en particulier par l’importance de la fibrose.

 

 

3-4-2- Anatomie pathologique

Sans coloration, il s’agit d’un pigment brun-rouille en mottes pulvérulentes, granulaires. La coloration de Perls est caractéristique donnant une teinte bleu de Prusse au pigment. L’hémosidérine est souvent située dans le cytoplasme    des macrophages    appelés    alors    sidérophages,    mais    peut    siéger    dans    des    cellules spécialisées, épithéliales ou conjonctives. Leur nécrose par surcharge massive peut s’accompagner de fibrose.

L’examen anatomopathologique de l’hémochromatose montre des lésions du foie, du pancréas, de la peau, du coeur, des glandes endocrines et du tractus digestif.

- Le foie est hypertrophique, de coloration brun rouille, extrêmement dur à la coupe, crissant sous le couteau. A un stade assez tardif, il présente aussi une nodulation extrêmement fine. Histologiquement, on voit une fibrose périportale. Le fer est très abondant dans les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les macrophages de

 

la sclérose. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de régénération et d’une fibrose annulaire.

- Le pancréas est induré, de coloration brun rouille. Histologiquement, il existe une fibrose intra- et péri-lobulaire mais sans modification des îlots de Langherans. On trouve du pigment ferrique dans les cellules exocrines, endocrines (diabète) et dans la sclérose.

- La peau est de coloration bronzée, due surtout à un excès de mélanine. Le dépôt ferrique se trouve autour des annexes.

- Le coeur est gros, mou et flasque. Le pigment ferrique se trouve dans les fibres myocardiques aux deux pôles nucléaires. Les fibres se nécrosent secondairement, ce qui entraîne de la sclérose.

- Les glandes endocrines    atteintes    sont    l’hypophyse,    la    surrénale    (zone glomérulée), la thyroïde.

- Dans le tube digestif, on trouve du pigment dans la partie profonde des glandes de la muqueuse gastrique fundique.

 

3-5- L’ ANTHRACOSE

 

 

L’anthracose est l’accumulation de charbon dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. L’anthracose se caractérise par sa coloration    noire sur les coupes colorées ou non. Elle n’entraîne pas de lésion par elle-même, mais peut être associée à des cristaux de silice responsables de sclérose (anthraco-silicose). Macroscopie

Le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe.

Histologie

Le    pigment    anthracosique    est    d’abord    accumulé    dans    les    cellules macrophagiques (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons intra-alvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C’est là qu’il s’accumule pour finalement être drainé dans les ganglions lymphatiques.

 

3-6- LE TOPHUS GOUTTEUX

 

 

C’est l’accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d’urate de calcium; il s’y associe généralement une hyperuricémie. Les facteurs de risque sont l’obésité et l’alimentation.

Macroscopie

 

C’est une tuméfaction qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.

 

Histologie

Le dépôt d’urate se présente comme une substance d’aspect peigné,     peu colorable,    entourée    d’une    réaction    macrophagique,    histiocytaire,    très    peu gigantocellulaire. Cette substance peut disparaître partiellement lors de la fixation formolée.

Cytologie

Le liquide articulaire contient de très nombreux polynucléaires, souvent altérés. Le microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont biréfringents, allongés et à extrémité rectangulaire.

 

3-7- LES CALCIFICATIONS

 

 

La quasi-totalité du calcium de l’organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux peuvent se produire en dehors de ces deux localisations. La cause principale est l’hypercalcémie secondaire à une hyperparathyroïdie.

Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement); les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins: le dépôt apparaît en microscopie après    coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée. Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l’épithélium des tubes et le tissu interstitiel: ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.

Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéo-destructrices    primitives    ou    métastatiques.    Les    autres    causes    sont l’hypervitaminose D, l’hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.

Les calcifications dystrophiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires, à type de nécrose, de modifications des substances interstitielles ou dans les tumeurs.

-    Nécrose    tissulaire:    c’est    l’un     des     facteurs    importants    de    calcification dystrophique    (ex:        cytostéatonécrose,    nécrose        tuberculeuse,    parasitaire,    foyers hémorragiques…).        L’athérosclérose        réunit    les    deux     principales        conditions    de calcification dystrophique, la nécrose et les hémorragies.

- Lésions des substances intercellulaires: certaines modifications    physico- chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires:

. dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu)

 

. hyalinose (calcifications des myomes utérins).

- Tumeurs (ex: méningiomes, carcinome papillaire de la thyroïde)

Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue: calcinose pseudo- tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.

 

3-8- LES THÉSAURISMOSES

 

 

Aussi appelées “maladies de surcharge”, ce sont des maladies génétiques très rares; elles sont dues à l’accumulation le plus souvent intra-cellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée généralement par un déficit enzymatique ou du transport intra-cellulaire. La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s’accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire).

Les substances accumulées sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes.

 

 

 

 

 

 

 

EXEMPLES DE MALADIES DE SURCHARGE

 

 

 

 

S.M.P. = Système Mononucléé Phagocytaire: rate, ganglions, moelle osseuse, foie

S.N.C. = Système Nerveux Central (+/- rétine)

 

3-9-. L’ AMYLOSE

TP: amylose

 

 

3-9-1- Définition – Généralités

Le terme d’« amylose» regroupe un ensemble de maladies caractérisées par le dépôt extracellulaire sous forme fibrillaire d’un matériel protéique autologue devenu insoluble.

Les dépôts d’amylose peuvent être localisés, limités à certains tissus, ou diffus, touchant    de    nombreux    organes.    La    symptomatologie    dépend    du    siège    et    de l’importance des dépôts. L’analyse biochimique a montré l’existence de nombreuses protéines amyloïdes permettant d’élaborer une classification des amyloses (cf. plus loin).

 

 

3-9-2- Physiopathologie

3-9-2-1- Nature de la substance amyloïde

L’analyse biochimique de la substance amyloïde extraite des tissus a montré qu’elle est constituée pour 90% d’un composant fibrillaire, de nature    protéique, caractéristique de chaque variété d’amylose    et,    pour    10%,    d’un    composant    non fibrillaire ou composant P, glycoprotéique commun à toutes les amyloses.

 

 

3-9-2-2- Les fibrilles amyloïdes

- Structure des fibrilles :

Les fibrilles ont un aspect caractéristique et identique dans toutes les variétés d’amylose. Elles sont rectilignes, enchevêtrées les unes aux autres et mesurent de 7 à

10 nm de diamètre. Une fois déposées elles persistent dans les tissus car, in vivo, elles sont résistantes aux processus normaux du catabolisme protidique. Cela est dû au fait qu’elles sont constituées de chaînes polypeptidiques arrangées en feuillets    plissés, c’est-à-dire anti-parallèles.

- Mécanisme de la fibrillogénèse :

Les fibrilles amyloïdes se forment à partir d’une protéine précurseur autologue. Il peut s’agir d’une protéine normale présente en excès ou, plus souvent, d’une protéine anormale (soit par mutation génétique, soit par altération acquise). La protéolyse incomplète du précurseur entraîne la formation de fragments protéiques amylogènes.

 

- Nature de la protéine amyloïde fibrillaire :

On connaît actuellement plus d’une quinzaine de protéines amyloïdes.

Les protéines les plus importantes responsables d’une amylose systémique sont les    protéines    AL    (dérivées    des    chaînes    légères    lambda    ou    kappa    des immunoglobulines) et la protéine AA (dérivée de la protéine sérique SAA).

Des mutations génétiques de la transthyrétine sont    à    l’origine    d’amyloses héréditaires    avec    neuropathie    grave    (neuropathie    familiale    portugaise).    La transthyrétine est le transporteur de la vitamine A.

La 2-microglobuline est la protéine amyloïde de l’amylose ostéo-articulaire, du patient dialysé chronique.

Plusieurs hormones sont à l’origine d’amylose localisée endocrinienne. Ainsi la calcitonine est la protéine amyloïde du cancer médullaire de la thyroïde.

La protéine b est la protéine amyloïde de l’amylose cérébrale de la maladie d’Alzheimer.

 

 

Schéma amylose

 

3-9-2-3- Le composant P de l’amylose

Toutes les amyloses    comportent    un    même    composant    non        fibrillaire,    ou composant P. C’est une glycoprotéine produite par le foie, appartenant à la famille des pentraxines. Le composant P se fixe étroitement aux fibrilles amyloïdes par une liaison dépendante du calcium. Le composant P pourrait ainsi inhiber    la    dégradation enzymatique des protéines amyloïdes.

On peut évaluer la distribution des dépôts d’amylose dans l’organisme en réalisant une scintigraphie au composant P* marqué.

 

 

3-9-3- Anatomie pathologique

3-9-3-1- Macroscopie

Les organes infiltrés par l’amylose ont souvent    une    taille    et    un    volume augmentés et sont de coloration plus pâle que les organes normaux : foie et rein “vieil ivoire”,    rate    ”jambon    cuit”.    Les dépôts amyloïdes de la langue entraînent une macroglossie. Les dépôts sous-cutanés entraînent la formation de masses jaunâtres très caractéristiques (périorbitaires, palpébrales).

Les organes infiltrés par l’amylose ont un aspect cireux et une consistance ferme.

 

3-9-3-2- Histologie

Quelle    que    soit    sa    localisation    l’amylose    possède    des    caractéristiques histologiques bien particulières qui permettent le diagnostic.

 

 

- Diagnostic histologique de l’amylose (cf TP 7)

Les    dépôts         amyloïdes        sont EXTRACELLULAIRES. Ils se font au contact des matrices    extracellulaires,    dans        les    structures        vasculaires    (petites    artérioles     de tout l’organisme, sinusoïdes hépatiques, glomérules rénaux…) et dans le tissu conjonctif        interstitiel    des        parenchymes    ou    des    organes        (derme,        chorion    des muqueuses        digestives,         tissu    adipeux,    périnèvre,        synoviale    articulaire    etc…). L’architecture des tissus atteints est généralement préservée.

Les    dépôts        amyloïdes        sont     amorphes,        ne        contiennent        pas    de        noyaux    et n’entraînent         pas        de     réaction    inflammatoire     à     leur    contact.        Ils     étouffent progressivement    les    structures        normales.     Ils     sont     chromophiles    (rose        à l’hématéine    éosine,     vert     au    trichrome    au    vert    lumière).     Ils sont positifs au PAS et métachromatiques au violet de Paris (ces 2 propriétés sont dues à la fraction glucidique du composant P).

 

La coloration spécifique de l’amylose et nécessaire pour affirmer le    diagnostic est le Rouge Congo. Dans l’espace ménagé entre    deux    feuillets    anti-parallèles les molécules de Rouge Congo viennent s’accrocher. Les dépôts amyloïdes sont alors colorés en rouge. L’observation de la lame en lumière polarisée (2 filtres croisés) montre une biréfringence verte-jaune, spécifique des    dépôts     amyloïdes (car due à l’arrangement anti-parallèle).

Au    microscope    électronique    les    dépôts    d’amylose    sont    faits    de    fibrilles

caractéristiques (cf. plus haut).

 

 

-. Comment déterminer la nature de la protéine amyloïde ?

L’étude    immunohistochimique    permet de caractériser, à l’aide d’anticorps spécifiques, la protéine    amyloïde.    Cette    étude    se    fait    préférentiellement    sur    un prélèvement congelé.

Amylose AL. La protéine amyloïde est une chaîne légère d’immunoglobuline (lambda plus fréquemment que kappa). L’amylose AL frappe principalement le rein, le foie, le coeur et le tissu sous-cutané. Elle se rencontre au cours des dysprotéinémies (myélome multiple, maladie de Waldenström, gammapathie monoclonale bénigne).

Amylose AA. La protéine amyloïde est la protéine AA. Les dépôts s’observent principalement dans le rein, le tube digestif, les glandes endocrines. L’amylose AA caractérise    l’amylose    ”réactionnelle”,    compliquant    les    maladies    inflammatoires chroniques (maladies rhumatismales, maladies intestinales), les infections chroniques (tuberculose, escarres infectés des paraplégiques) et certains cancers.

L’amylose AA complique aussi une maladie hérédo-familiale : la maladie périodique ou fièvre méditerranéenne familiale, qui touche certaines populations du bassin méditerranéen.

Les autres variétés d’amylose sont plus rares et, en fonction des circonstances cliniques, le pathologiste utilisera tel ou tel anticorps pour déterminer la    nature de l’amylose : anticorps anti-transthyrétine dans le cas d’une amylose nerveuse familiale

; anticorps anti- 2 microglobuline dans le cas d’une amylose du canal carpien chez un hémodialysé etc…

 

 

3-9-3-3- Quel organe biopsier pour faire le diagnostic d’amylose ?

Dans les formes systémiques la biopsie rectale peut être réalisée. L’examen est peu invasif pour le malade, mais il est nécessaire que le prélèvement soit assez profond car les artérioles de la sous-muqueuse sont atteintes de façon préférentielle. La biopsie rénale peut être indiquée s’il existe une protéinurie. La biopsie hépatique par voie transpariétale est contre-indiquée en raison du risque hémorragique.

 

Si on suspecte une amylose AL la ponction-aspiration de la graisse sous-cutanée peut être réalisée.

Dans les amyloses localisées, ou touchant préférentiellement un organe ou un tissu, on fera un prélèvement de celui-ci (synoviale ou canal carpien dans l’amylose des dialysés    chroniques,    nerf    périphérique    dans    l’amylose    des    neuropathies familiales).

 

CHAPITRE    4

 

 

INFLAMMATION

 

 

 

 

 

 

 

4-1- PHASE VASCULAIRE DE L‘ INFLAMMATION

 

 

4-2- PHASE CELLULAIRE DE L‘ INFLAMMATION

4-2-1- Physiopathogénie

4-2-2- Anatomie pathologique

 

 

4-3- CICATRISATION

4-3-1- La cicatrisation normale

4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose

 

 

4-4- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE : LE GRANULOME ÉPITHÉLIOÏDE ET GIGANTOCELLULAIRE

 

 

4-5- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE: INFECTIONS VIRALES

4-5-1- Physiopathogénie

4-5-2- Anatomie pathologique

 

 

4-6- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE: INFECTIONS MYCOTIQUES ET PARASITAIRES

4-6-1- Les mycoses

4-6-1-1- Les candidoses

4-6-1-2- Les aspergilloses

4-6-1-3- La cryptococcose

4-6-1-4- La pneumocystose

4-6-2- Les parasitoses

4-6-2-1- Les helminthiases

4-6-2-2- Les protozooses

 

CHAPITRE 4

 

 

INFLAMMATION

 

 

 

 

 

 

Le processus    inflammatoire    est        l’ensemble    des    phénomènes    réactionnels déclenchés, dans un organisme    vivant    pluricellulaire,    par    l’agression    d’un    agent pathogène quel qu’il soit. C’est un phénomène omnitissulaire se déroulant de façon préférentielle dans le tissu conjonctif qui normalement tend à limiter et à réparer les effets de l’agression. Il prend fin avec la réparation ou la cicatrisation de la lésion. Il ne peut se dérouler que dans un tissu vascularisé (donc, pas dans certains tissus normalement avasculaires, comme le cartilage, la cornée).

Les    causes    sont    multiples    et    représentent    les    agents    pathogènes.    Elles déterminent des lésions cellulaires ou tissulaires qui vont déclencher l’inflammation.

-    causes    physiques    (traumatisme,    chaleur,    froid,    rayonnement,    courant électrique)

- causes trophiques par défaut de vascularisation

- causes chimiques (acides, bases, corps “étrangers” exogènes ou endogènes)

- causes biologiques (germes, bactéries, virus, parasites, champignons)

- conflit immunitaire

On note:

. que l’agent pathogène peut être endogène ou exogène

. que les causes infectieuses (micro-organismes) ne constituent qu’une

petite partie des causes de l’inflammation. On verra que certaines causes déterminent des lésions dont la morphologie est particulière d’où la notion    d’inflammation spécifique (cf 4-4, 4-5 et 4-6). D’autre part, un même agent pathogène peut entraîner des réactions inflammatoires différentes selon l’hôte d’où l’importance des facteurs liés à l’hôte (facteurs favorisants ou facteurs protecteurs).

Le déroulement du processus inflammatoire est toujours le même. Il évolue en trois stades successifs:

- un stade caractérisé par les réactions vasculo-sanguines

- un stade caractérisé par les réactions cellulaires (phase productive)

- un stade de cicatrisation.

 

4-1- PHASE VASCULAIRE DE L‘ INFLAMMATION

 

 

Les réactions vasculo-sanguines regroupent 3 phénomènes:

- la congestion active

- l’oedème inflammatoire

- la diapédèse leucocytaire

La congestion active est due à une vasodilatation survenant après une brève phase de vaso-constriction qui favorise l’hémostase. Elle est artériolaire puis capillaire, d’où une augmentation du débit sanguin mais un ralentissement circulatoire. Elle se traduit par une distension des capillaires qui apparaissent gorgés de sang, bordés par un endothélium turgescent. Elle est déterminée par:

- un mécanisme nerveux (nerfs vasomoteurs)

- un mécanisme    chimique    impliquant    l’histamine,    la    sérotonine,    les kinines et les prostaglandines. L’action de l’histamine mastocytaire n’explique que les réactions vasculaires précoces, qui sont relayées notamment par les kinines.

L’oedème    inflammatoire est un phénomène actif dû au passage, à partir des vaisseaux congestifs, vers le milieu interstitiel, d’un liquide proche du plasma. Ce passage    est    lié     à    l’augmentation    de    la    pression    hydrostatique    et    surtout    à l’augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire des capillaires et des veinules.

L’oedème a pour conséquence:

- de diluer le foyer inflammatoire

- de limiter ce foyer par une barrière fibrineuse (fibrinogène)

- de concentrer sur place les moyens de défense humoraux

(immunoglobulines, complément) et apporter des médiateurs chimiques

- de ralentir le courant circulatoire par hémoconcentration, ce qui favorise le phénomène suivant, la diapédèse leucocytaire.

L’oedème inflammatoire donne dans une cavité un exsudat riche en protéines, ce qui l’oppose au transsudat.

L’érythrodiapédèse est un phénomène pathologique traduit par le passage d’hématies hors des vaisseaux, ce qui détermine des hémorragies    interstitielles. Elle implique des lésions    des    parois    capillaires;    elle    est    importante    dans    certaines inflammations.

La diapédèse leucocytaire est la traversée active des parois vasculaires par les leucocytes. Elle a surtout été étudiée sur les polynucléaires mais intéresse également les lymphocytes et les monocytes circulants. Elle est favorisée par le ralentissement circulatoire, la turgescence endothéliale, l’afflux leucocytaire. Elle débute par la margination des leucocytes qui adhèrent à la paroi endothéliale. Les polynucléaires

 

émettent ensuite des pseudopodes, s’infiltrent entre les cellules endothéliales, puis traversent la membrane basale. L’accolement se fait grâce à l’interaction des molécules d’adhérence spécifiques présentes à la surface de la cellule endothéliale    et    du polynucléaire (cf chapitre 2-1-4-3). Morphologiquement, la diapédèse leucocytaire se manifeste par un infiltrat inflammatoire périvasculaire.

 

 

Anatomie pathologique

La prédominance de la réaction vasculaire caractérise les inflammations aiguës. Elles ont généralement un début brutal et une évolution brève. On en distingue cinq formes:

L’inflammation congestive: elle est fugace, rapidement résolutive, traduite par une simple congestion artériolaire et capillaire

exemple : l’érythème solaire

L’inflammation oedémateuse: elle est caractérisée par une exsudation séreuse pauvre en fibrine

exemples: l’urticaire, l’oedème de Quincke

L’inflammation fibrineuse: elle comprend une exsudation plasmatique plus ou moins riche en fibrine, qui peut aboutir par coagulation de la fibrine à la constitution de dépôts solides

exemples: les fausses membranes de l’angine diphtérique; enduit fibrinoleucocytaire de l’ulcère gastrique

L’inflammation    fibrino-leucocytaire: associé à un exsudat fibrineux, l’afflux leucocytaire est plus ou moins important, par diapédèse

exemple: l’alvéolite fibrino-leucocytaire de l’hépatisation grise de la pneumonie

L’inflammation hémorragique: il existe une infiltration d’hématies    extravasées. Cette érythrodiapédèse est la conséquence d’une fragilisation de l’endothélium. Elle est due à l’agent pathogène lui-même ou à une perturbation vasculaire antérieure avec stase.

exemple: le syndrome grave des maladies infectieuses

 

 

4-2- PHASE CELLULAIRE DE L‘ INFLAMMATION

TP: appendicite aiguë, bronchopneumopathie aiguë, néphrite interstitielle chronique

 

 

4-2-1- Physiopathogénie

Les phénomènes vasculo-exsudatifs initiaux permettent l’arrivée dans le foyer inflammatoire des leucocytes. Les premiers sur place (environ 6 heures) sont les polynucléaires. Ils sont le stigmate morphologique d’une inflammation aiguë. En

 

fonction de la cause de l’inflammation, ceux-ci pourront persister sur place et s’accumuler    en    étant    à    l’origine    d’une    suppuration.    Le    plus    souvent,    les polynucléaires sont progressivement remplacés sur le site inflammatoire par les cellules mononucléées. Parmi celles-ci, les macrophages ont pour fonction d’assurer la détersion grâce à leur capacité de phagocytose. Il s’y associe des lymphocytes et des plasmocytes qui participent à la réponse immune spécifique de l’antigène. Lorsque l’inflammation    se        chronicise,    l’infiltrat    inflammatoire    est        généralement    constitué d’une majorité de cellules mononucléées.

La composition cellulaire de l’infiltrat inflammatoire varie donc en fonction du temps. Elle varie également en fonction de la cause de l’inflammation, et un type cellulaire peut être largement prédominant sur les autres.

Au niveau du site de l’inflammation sont également sécrétés de nombreux facteurs de croissance    qui    permettent    la    multiplication    de    néovaisseaux,    des fibroblastes du tissu interstitiel et éventuellement la régénération du tissu lésé.

 

 

4-2-2- Anatomie pathologique

A la période aiguë de l’inflammation, c’est l’infiltration par les polynucléaires qui prédomine:

La suppuration: elle est caractérisée par la présence de pus qui contient des débris nécrosés et des polynucléaires normaux ou altérés.

 

 

Exemple 1: L’appendicite aiguë (cf TP 1):    l’épithélium        de    surface,    de    type colique, est abrasé et remplacé par un enduit fibrinoleucocytaire. Le chorion sous-jacent    est        massivement    infiltré        par     de    nombreux    polynucléaires neutrophiles parfois    altérés.    Les     polynucléaires    peuvent    également     infiltrer    la sous-muqueuse    et     la        musculeuse.    Un    enduit     fibrinoleucocytaire        est     parfois adhérent au niveau de la séreuse et atteste alors d’une péritonite associée.

 

 

Exemple 2: La bronchopneumopathie aiguë (cf TP 1): dans        la    lumière        des alvéoles,    des    bronchioles    et    de    certaines    bronches,    sont    présents    de    très nombreux polynucléaires. Il existe également un oedème alvéolaire.

 

 

L’abcès se constitue en deux phases:

- une phase phlegmoneuse marquée par des phénomènes

vasculaires et exsudatifs importants: congestion, oedème, diapédèse. Le foyer atteint est large, prolongé par une lymphangite;

 

- une phase de collection caractérisée par la nécrose purulente. Les lésions sont circonscrites. Le pus occupe le centre d’une poche inflammatoire. La paroi de cette poche    comprend,    de    dedans    en    dehors,    les    différents    aspects    du    processus inflammatoire. On distingue alors histologiquement:

. la zone centrale, constituée par la nécrose purulente;

. la paroi qui comprend deux zones intriquées: la partie interne comporte des phénomènes vasculaires de congestion, d’oedème, de diapédèse; la partie    externe    correspond    aux    phénomènes    de    réparation    (avec    apparition    de macrophages, néogénèse vasculaire et prolifération fibroblastique). La constitution de cette couche permet la limitation et la collection du foyer purulent.

L’évolution de l’abcès est favorable (cf. chapitre 4) après détersion spontanée ou chirurgicale. Il persiste une cicatrice fibreuse. L’évolution peut être défavorable par progression de la suppuration si les phénomènes de nécrose l’emportent sur les mécanismes    de    collection.    L’évolution    peut    être    défavorable    par        fistulisation, n’aboutissant     qu’à    une    détersion    insuffisante.    L’évolution    peut    se    faire    par enkystement secondaire de la nécrose, si la production de collagène est exagérée ou si la détersion n’a pas lieu. Il peut exister, dans les mêmes conditions, une calcification de la nécrose.

L’inflammation    gangréneuse: elle est caractérisée par une nécrose tissulaire extensive en rapport avec des obstructions vasculaires ou des infections à germes anaérobies (appendicite, cholécystite).

Certaines situations    pathologiques    empêchent    ou    retardent    la    cicatrisation normale. C’est alors une inflammation chronique, et l’infiltrat est à prédominance de cellules mononucléées.

 

 

exemple 3: La néphrite interstitielle chronique (cf TP 3) montre d’une part des altérations     des        tissus     normaux:     glomérules    en        pain     à    cacheter,    tubes contournés    atrophiques    avec    des    sécrétions        protéiques        éosinophiles        dans        leur lumière, et d’autre part une modification du tissu interstitiel avec un infiltrat inflammatoire        à        prédominance     de    cellules    mononucléées,            associant lymphocytes,        plasmocytes    et     macrophages,    et     déjà        des    lésions    de     fibrose interstitielle.

 

 

4-3- CICATRISATION

TP: bourgeon charnu, cirrhose hépatique, ulcère chronique gastro-duodénal

 

 

4-3-1- La cicatrisation normale

 

Le tissu formé après la phase vasculo-exsudative de l’inflammation est le

bourgeon charnu ou blastème de régénération. Il comprend:

- une substance interstitielle abondante, oedémateuse

- de nombreux capillaires dilatés, congestifs à disposition radiaire

- des cellules qui forment une population dense et polymorphe qui constitue

l’infiltrat inflammatoire, ou granulome inflammatoire et associe :

. des polynucléaires, parfois éosinophiles

. des lymphocytes et des plasmocytes

. des macrophages

. des fibroblastes

. des mastocytes.

Le terme    de    granulome    inflammatoire    (ou,    sous    forme    simplifiée,    de granulome) peut être assorti d’un adjectif qui précise

- la cause de la lésion; exemple : granulome à corps étranger (cf chapitre 4-4).

- la population cellulaire prédominante; exemples: granulome plasmocytaire, granulome histiocytaire, granulome épithélioïde .

A partir du bourgeon charnu ou blastème de régénération se fera la cicatrisation. L’évolution du processus inflammatoire se fait souvent vers une cicatrisation complète,    sans    séquelle,    c’est-à-dire    avec    restitution    ad    integrum    des    tissus

préexistants.

Exemples: cicatrisation parfaite du tissu musculaire lisse utérin après césarienne;

reconstruction osseuse après cal fracturaire.

C’est aussi le cas des lésions de très petite taille, ou de nombreuses atteintes du tissu conjonctif. La cicatrisation commence au bout de quelques jours. La cicatrice n’est pas stable avant un an.

 

 

Physiopathogénie

Trois conditions sont nécessaires à une bonne cicatrisation :

 

 

La détersion est obligatoire s’il existe un foyer de nécrose ou des débris tissulaires qu’il faut évacuer. Si les débris nécrosés sont peu abondants, la détersion est assurée par les macrophages (phagocytose, digestion intralysosomiale complète    ou élimination des déchets par le système lymphatique ou un conduit naturel).

Si les produits nécrosés sont abondants, il faut une détersion externe:

- spontanée: liquéfaction de matériel nécrosé (pus) et élimination : par fistule dans un conduit naturel (vomique de l’abcès du poumon) ou par fistulisation à

 

la peau ; parfois élimination en bloc par lyse à la périphérie du tissu nécrosé sous l’action des phagocytes (exemple : élimination du bourbillon du furoncle).

- chirurgicale (parage)

La coaptation: c’est la contraction du foyer inflammatoire    avec    rapprochement et même affrontement de ses berges. Elle peut être spontanée (par exemple dans la peau) ou artificielle (suture chirurgicale, greffe, ajustement des extrémités osseuses…).

La bonne vascularisation est indispensable pour l’apport des cellules et des substances nécessaires à la réparation. Si la vascularisation est mauvaise, le passage à la chronicité est un risque (ulcère variqueux…).

 

 

Anatomie pathologique

Le bourgeon charnu (cf TP 3). L’épithélium de surface est totalement abrasé. Le conjonctif        sous-jacent        contient    de        nombreux        néovaisseaux        à        disposition radiaire,    bordés    par    un    endothélium        turgescent.     L’infiltrat    leucocytaire    est polymorphe     mais     avec     une        majorité    de     cellules    mononucléees.     La    surface    est bordée par un enduit fibrino-leucocytaire.

 

 

4-3-2- Cicatrisation pathologique: la fibrose

Parfois,    en    particulier    lorsque    les    conditions    nécessaires    à    une    bonne cicatrisation ne sont pas remplies, l’évolution    est moins favorable. Le bourgeon charnu se développe exagérément. On parle alors de pseudotumeur inflammatoire, ou, au niveau de la peau ou d’une muqueuse, de botriomycome.

Beaucoup d’organes détruits n’ont pas la capacité de régénérer du fait de l’existence    de    cellules    spécialisées    (fibres    myocardiques,    glomérules    rénaux, neurones…). Le parenchyme détruit initialement est remplacé par une fibrose.

La fibrose se définit comme l’augmentation de la trame conjonctive d’un tissu. Elle peut être:

. jeune: ferme, sans être dure, peu dense, très cellulaire, riche en    éléments inflammatoires;

. ancienne: dure, très peu cellulaire, surtout constituée de fibres collagènes. Au maximum est constituée la sclérose hyaline (hyalin: aspect vitreux et homogène, de coloration safranophile).

La fibrose peut être:

. atrophique: remplaçant un parenchyme actif en rétractant l’organe (cicatrices de pyélonéphrite, d’infarctus du myocarde, l’infarctus rénal,…);

. hypertrophique: chéloïde: c’est une cicatrice hypertrophique, protubérante, par formation excessive de collagène.

 

La fibrose peut être:

. mutilante: cirrhose, sclérose d’enkystement    d’un    abcès,    certaines    fibroses pulmonaires;

. systématisée: fibrose portale et interportale du foie.

 

 

Un exemple récent de fibrose est donné par la resténose coronaire après une angioplastie    coronaire    transluminale.     Cette    angioplastie    est    une     alternative     aux pontages    coronariens     chirurgicaux        pour        traiter     l’insuffisance        coronarienne athéroscléreuse    symptomatique.    La    complication    la    plus    préoccupante    de    cette angioplastie est la survenue, dans environ 30% des cas, d’une resténose coronaire dans les semaines ou les mois suivant une procédure initialement efficace. Les lésions responsables de resténose sont une hyperplasie intimale sténosante, constituée d’une matrice extracellulaire abondante et de cellules fusiformes musculaires lisses migrées de la média.     L’angioplastie induit des lésions de rupture intimale, entraînant des modifications de la média. La récidive athéroscléreuse n’est plus    retenue    comme lésion favorisant la resténose.

 

 

Rarement, si sa cause disparaît, une fibrose peut régresser. Le plus souvent elle se stabilise ou s’aggrave, sous l’action répétée des agressions.

La fibrose est en général d’origine inflammatoire, mais elle peut également être due à d’autres causes: en particulier vieillissement tissulaire, cause métabolique, réaction au processus tumoral.

 

 

Physiopathogénie

Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la constitution de la fibrose ont été bien étudiés dans le foie. La fibrose hépatique est la conséquence d’une production    excessive    de    protéines    matricielles    et    d’une    diminution    de    leur dégradation. C’est un processus dynamique impliquant plusieurs types cellulaires, dont les cellules de Ito (cellules péri-sinusoïdales). Sous l’action du TGF , ces cellules prolifèrent et se transforment en myofibroblastes. Les myofibroblastes synthétisent le conjonctif interstitiel qui donne naissance à la fibrose.

 

 

Anatomie pathologique

Les modes de cicatrisation pathologique sont extrêmement variés, et seuls deux exemples sont présentés.

 

Exemple 1:         La cirrhose hépatique (cf TP 7)     se    définit    par     la    perte         de l’architecture    lobulaire        normale    du     foie     (les     espaces         porte        et         les     veines centrales    ne     sont    plus     visibles),        avec    des     travées            de     fibrose         arciforme délimitant     des        nodules.     Au    sein     de        cette         fibrose    sont     présentes         en        quantité variable des cellules     inflammatoires     mononucléées,     et            il        existe        parfois     une néogénèse        canalaire.        Dans        les        nodules         les        travées        hépatocytaires        sont désorientées.        Dans     la     cirrhose     d’origine        alcoolique,         on        peut    observer     une stéatose, des corps de Mallory (corps     rubannés    rouges        dans     le     cytoplasme        des hépatocytes     périportaux)        et         des         mitochondries     géantes.         Une     stéatose         est également parfois visible.

 

 

Exemple 2:    L’ulcère chronique gastrique (cf TP 3) est bien        visible    avec     une large perte de substance de la muqueuse, s’étendant profondément         jusqu’à         la musculeuse.     A        ce        niveau,     la        surface        est        recouverte    d’un        enduit fibrinoleucocytaire,    reposant    sur        un        bourgeon    charnu         riche     en        cellules inflammatoires. Plus en profondeur, un socle fibreux remplace les différentes tuniques    de     la    paroi,    attestant    du    caractère    chronique    de    l’ulcère.     On         peut également     observer        en         profondeur     une     hyperplasie    des         plexus     nerveux.        En surface, à distance de l’ulcère, l’épithélium gastrique    est        souvent        dédifférencié, ou peut présenter des zones de métaplasie intestinale.     On         observe     parfois        dans la lumière, au contact de l’épithélium gastrique, des Helicobacter pylori.

 

 

4-4- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE : LE GRANULOME ÉPITHÉLIOÏDE ET GIGANTOCELLULAIRE

TP: réaction à corps étranger, tuberculose ganglionnaire, tuberculose pulmonaire

 

 

Au cours de certaines inflammations, il est possible de mettre en évidence, dans les tissus, l’agent causal: parasites (exemple : bilharziose), champignons, germes, corps étranger. Une inflammation est dite spécifique quand elle comprend des lésions évocatrices d’une cause ou d’un groupe de causes: par exemple, nécrose caséeuse de la tuberculose, cellules géantes à corps étrangers, aspect histologique de la lèpre, de la syphilis, de certaines viroses. Une inflammation peut avoir un aspect spécifique à certains stades de son évolution, et un aspect banal à d’autres stades: c’est le cas de la tuberculose.

Le    granulome    épithélioïde    et    gigantocellulaire    est    caractérisé    par    ses constituants cellulaires et par leur organisation.

 

-    des    cellules    épithélioïdes    sont    des    histiocytes    à    cytoplasme    abondant, faiblement éosinophile et à limites floues, à noyau allongé (“en    banane”    ou    ”en semelle de chaussure”);

- des cellules géantes, ou cellules de Langhans qui sont des histiocytes de très grande taille à cytoplasme très abondant et éosinophile, à noyaux très nombreux (plasmodes) rangés typiquement en demi-cercle;

- des lymphocytes en couronne périphérique.

Les cellules épithélioïdes sont jointives et semblent s’enrouler entre elles de façon pseudo-épithéliale. Elles sont mêlées à des cellules géantes, qui peuvent parfois manquer. La lésion est entourée par une couronne de lymphocytes, et parfois des remaniements fibreux concentriques.

Le granulome    épithélioïde    n’est    pas    spécifique    en    lui-même    et    peut correspondre à plusieurs pathologies.

- La tuberculose (cf infra)

- La sarcoïdose peut atteindre tous les viscères; elle est    particulièrement fréquente dans l’appareil    respiratoire.    Les    granulomes    épithélioïdes    sont    souvent confluents, et ne sont qu’exceptionnellement organisés autour d’un foyer de nécrose. Les cellules géantes peuvent contenir des inclusions appelées corps astéroïdes et corps de Schaumann. L’évolution du follicule sarcoïdosique se fait vers la sclérose, souvent hyaline, en petites travées qui dissocient les cellules épithélioïdes et géantes, puis les remplacent. Les granulomes sarcoïdosiques peuvent s’observer dans tous les organes, mais surtout en pratique dans les ganglions, les bronches, le foie, la peau et les glandes salivaires accessoires.

 

 

- La réaction à corps étranger (cf TP 3) est induite dans un tissu par la présence d’une    substance    étrangère,    non    résorbable    exogène         (fragments        minéraux    ou végétaux        introduits        dans    une     plaie    cutanée,    fils        de    suture        chirurgicale, parasites,     silice,     amiante…),        ou     endogène     (lipides        libérés        par     une     nécrose tissulaire,     débris provenant du contenu digestif inclus dans la paroi du tube digestif        lors    d’une    fistule,     squames    de        kératine,     normalement    contenues    dans la lumière d’un kyste épidermoïde). Ce granulome        est        généralement    beaucoup plus riche en cellules géantes qu’en cellules épithélioïdes.

Quand    les     corps    étrangers        sont    de    petite        taille,    ils    sont    englobés    dans        le cytoplasme    d’une     cellule    géante.        Quand    ils    sont     de        grande    taille,     ils    sont entourés par plusieurs cellules géantes qui se moulent sur eux.

La lésion de granulome à corps étranger peut être de grande taille et scléreuse et être prise à tort    pour    une    tumeur;    ce    sont    des    ”pseudo-tumeurs    à    corps

 

étranger”. D’autres réactions à corps étranger peuvent avoir un centre suppuré, abcédé.

La réaction inflammatoire induite par un corps étranger n’a pas    tendance    à régresser et à guérir si le corps étranger qui la déclenche n’est pas résorbable et ne peut être éliminé.

 

 

D’autres    pathologies,    plus    rares,    telles    la    lèpre,    la    brucellose,…    peuvent également induire un granulome épithélioïde.

 

La tuberculose

A la phase aiguë, exsudative, les lésions inflammatoires    tuberculeuses    sont généralement    non    spécifiques.    Par    contre,    à    ce    stade    initial,    sur    un    terrain immunodéprimé, peut se développer une nécrose caséeuse.

Le caséum ou nécrose caséeuse est spécifique de l’inflammation tuberculeuse. Le nom de “caséum” vient de l’aspect macroscopique de cette nécrose qui rappelle celui du fromage blanc (lait caillé). Histologiquement il s’agit d’une    substance éosinophile finement granuleuse, dépourvue de cellules, d’aspect homogène, mais contenant des restes de fibres collagènes, réticuliniques et élastiques (mis en évidence par des colorations spéciales).

Quand le caséum vient de se constituer, il contient des bacilles tuberculeux qu’on peut colorer. Ultérieurement, ces bacilles tuberculeux se nécrosent dans le caséum mal vascularisé, ce qui induit une réaction folliculaire d’hypersensibilité (faite de cellules épithélioïdes, de cellules géantes et de lymphocytes) autour du caséum: la lésion est donc caséo-folliculaire.

La    phase     cellulaire    est     caractérisée    par    le    granulome    épithélioïde    et gigantocellulaire    (lésions    dites    folliculaires).     Contrairement    au    granulome    de     la sarcoïdose, il est fréquemment centré par des plages de nécrose caséeuse. Les cellules épithélioïdes se disposent alors en palissade autour de la nécrose (lésions dites caséo- folliculaires).

La tuberculose peut être affirmée, histologiquement:

- lorsqu’existe une nécrose caséeuse typique,

- lorsqu’on peut mettre en évidence le bacille tuberculeux, dans des lésions histologiquement spécifiques (exemple: nécrose caséeuse) ou non (exemple: lésions exsudatives). Les bacilles (BAAR ou bacilles acido-alcoolo-résistants) peuvent être visualisés par la coloration de Ziehl-Nielsen ou par la coloration à l’auramine, cette dernière devant être regardée au microscope à fluorescence.

La cicatrisation laisse souvent des séquelles fibreuses. Le caséum ne se résorbe jamais, ce qui le distingue d’autres types de nécrose (ischémique, hémorragique, suppurée…). Il possède quatre possibilités évolutives:

- s’évacuer par un trajet fistuleux, ce qui peut laisser place au niveau du poumon à une caverne tuberculeuse

- persister indéfiniment, entouré par une fibrose d’enkystement,

- se dessécher et ultérieurement se calcifier,

- se liquéfier. Le caséum ramolli apparaît histologiquement basophile et infiltré    de    débris    cellulaires,    de    noyaux    pycnotiques    et    de    polynucléaires.    Le

 

ramollissement    du caséum coïncide avec une intense multiplication des bacilles tuberculeux.

 

 

 

 

 

La tuberculose ganglionnaire (cf TP 2) est    un    bon    exemple.         Le     ganglion        est encore reconnaissable grâce à la persistance de la capsule, et par endroits, du sinus        périphérique     et        du     parenchyme        contenant    quelques    follicules lymphoïdes    séparés        par les zones paracorticales. Toutefois le ganglion est en général         pratiquement    détruit    par    les    lésions         tuberculeuses.    Celles-ci    sont caractéristiques    avec        d’une        part         des         granulomes        épithélioïdes         et gigantocellulaires, et d’autre part des plages de nécrose éosinophile pauvre en débris    cellulaires,        entourées    par     une        palissade        de     cellules        épithélioïdes.         La coloration de Ziehl permet souvent de mettre en évidence quelques BAAR.

 

 

La tuberculose pulmonaire (cf TP 2).    Le    poumon        est     reconnaissable        par         la présence d’alvéoles bordées par de fines        cloisons        conjonctivo-vasculaires.    On note    également    la    présence    d’une    bronche     associée    à     des        vaisseaux.        Le parenchyme    pulmonaire    contient    de         nombreux    granulomes    épithélioïdes         et giganto-cellulaires,        souvent    confluents,        parfois        centrés     par    un     peu    de     nécrose caséeuse. La coloration de Ziehl n’a pas mis en évidence de BAAR.

 

 

La tuberculose urogénitale entraîne une ureterohydronéphrose séquellaire et une stérilité. La tuberculose osseuse est souvent torpide et évolue à bas bruit.

 

Schéma tuberculose

 

4-5- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE : INFECTIONS VIRALES

TP: hépatite à CMV

 

 

L’infection    virale    déclenche        dans    l’organisme     des        réactions     extrêmement variées: ces réactions dépendent de la nature du virus, de la porte d’entrée, des organes cibles et de l’état de défense immunitaire du sujet infesté. On connaît la gravité des infections virales du prématuré, des transplantés, et au cours du SIDA. Un point commun    réunit        les    différentes    affections    virales:    le    virus    est    un    parasite intracellulaire obligatoire.

 

 

4-5-1- Physiopathogénie

Les modes de pénétration du virus dans    l’organisme    sont    nombreux:    voie digestive (poliomyélite), respiratoire (grippe), épidermique (herpès), etc… Le placenta peut être franchi et le foetus contaminé à partir de la mère (embryopathies de la rubéole). La diffusion peut se faire par voie lymphatique, nerveuse (zona), sanguine (hépatite B). Les défenses de l’organisme sont non spécifiques (barrière épithéliale, macrophages, interféron…), ou spécifiques (immunité cellulaire ou humorale) .

L’analyse des caractères cytopathogènes du virus permet de distinguer dans le parasitisme cellulaire trois périodes:

- la période de latence est de durée variable (quelques heures pour le coryza, trois semaines pour les oreillons, 2 à 6 mois pour le virus de l’hépatite B). A cette période, le virus est invisible, tant en microscopie électronique qu’en fluorescence en utilisant des anticorps spécifiques. Seuls ses acides nucléides pourraient être mis en évidence par hybridation ou PCR in situ.

- la période de stimulation pendant laquelle l’effet cytopathogène est visible histologiquement.

- la période de dégénérescence, non obligatoire mais très fréquente, aboutit à une nécrose totale de la cellule.

Exemples:

- Dans la poliomyélite , les neurones des cornes antérieures de la moelle sont frappés de lésions dégénératives d’abord réversibles (disparition des corps de Nissl) puis définitives (gonflement cellulaire ou au contraire rétraction neuronale).

- Dans l’hépatite virale, il existe des lésions dégénératives vacuolaires (aspect de clarification des cytoplasmes) et    granulaires    (apparition    de    granulations    rouges acidophiles dans les cytoplasmes, liées à la précipitation des protéines). Il s’y associe une nécrose de liquéfaction, ou ballonnisation cellulaire (le cytoplasme est détruit par pénétration exagérée d’eau et de sodium dans la cellule; il apparaît très pâle) et une

 

nécrose de coagulation ou nécrose acidophile (par coagulation en masse des protéines cellulaires).

 

 

4-5-2- Anatomie pathologique

Pour chaque virus, on définit un effet cytopathogène qui aboutit soit, au maximum, à la nécrose d’un plus ou moins grand nombre de cellules, soit, au contraire, à une tolérance plus ou moins bonne avec des anomalies morphologiques. Ces anomalies peuvent être:

- peu spécifiques: ballonnisation, stéatose…

- évocatrices d’une infestation virale:

. aspect en verre dépoli des hépatocytes infectés par le virus B

. inclusion nucléaire et cellules muriformes dues à l’infection par l’herpès simplex

- caractéristiques d’une infestation virale: corps d’inclusions intra-nucléaires ou intra-cytoplasmiques qui sont détectables en    microscopie    optique.    Ces    inclusions contiennent du matériel viral. La microscopie électronique peut mettre en évidence des particules virales.

Les corps d’inclusion sont les seuls éléments qui confèrent à l’infection virale sa spécificité morphologique. Ils sont toutefois inconstants, n’apparaissant que dans un certain type d’inflammation virale et à des moments déterminés (fin de la période de latence, période de stimulation). Ils sont visibles en microscopie optique sur les colorations usuelles. Ils sont de siège intranucléaire ou intracytoplasmique.

Leur forme et leur siège sont le plus souvent suffisamment caractéristiques pour permettre un diagnostic:

 

 

- le cytomégalovirus induit une augmentation de taille des cellules et de leur noyau.    Dans    certaines    d’entre    elles    est    visible    une    inclusion    nucléaire caractéristique acidophile, dense, entourée d’un halo clair (“oeil de hibou”). (cf TP 2: hépatite à CMV)

 

 

- le virus de la rage est responsable d’inclusions intracytoplasmiques en mottes basophiles juxtanucléaires (corps de Negri).

 

 

En microscopie électronique, la nature de ces corps d’inclusion est variable; il peut s’agir de particules virales ou d’un matériel matriciel au sein duquel se fera la maturation virale, ou encore de l’accumulation, à distance de l’endroit où se fera la maturation virale, de matériaux viraux (acide nucléique, protéine).

 

La réaction inflammatoire est d’intensité très variable et n’a généralement pas de caractère propre de spécificité.

Par ailleurs, l’immunohistochimie, l’hybridation moléculaire in situ sont des méthodes utiles pour mettre en évidence le matériel viral (car les inclusions sont tardives    et    difficiles    à    mettre    en    évidence).    Certaines    infestations    virales    ne s’accompagnent d’aucun signe morphologique.

Chaque virus a un tropisme particulier pour certains types de cellules, qui est responsable des manifestations cliniques.

 

 

Virus épidermotropes

Les vésicules peuvent être dues, entre autres aux virus herpès de type I ou II. La lésion histologique est une cavité, située dans le corps muqueux de Malpighi; cette cavité    est    la    conséquence    de    la    ”dégénérescence        ballonnisante”     des    cellules épithéliales; les cellules sont volumineuses, ont un cytoplasme clair,    homogénéisé, éosinophile, et un noyau monstrueux, irrégulier. Les cellules perdent leurs ponts d’union.    Les     cellules    épidermiques         ballonnisées    contiennent    des    inclusions intranucléaires     ou    peuvent        devenir        plurinucléées        (muriformes).     Un        infiltrat inflammatoire plus ou moins dense occupe le derme.

Les condylomes sont liés aux papilloma virus dont il existe une soixantaine de types connus. La lésion histologique est une hyperplasie épidermique portant sur le corps muqueux au sein duquel sont souvent présentes des cellules binucléées et des cellules dyskératosiques. Dans les couches superficielles sont souvent visibles des koïlocytes qui sont des cellules à cytoplasme clair avec renforcement périphérique de la colorabilité, à noyau volumineux à contour irrégulier. Certains types de papilloma virus peuvent induire une dysplasie qui peut évoluer à terme vers un carcinome (cf chapitre 11-1).

Dans la verrue vulgaire, il existe une hyperplasie épidermique à limites nettes qui associe une hyperacanthose et une hyperkératose; l’altération fondamentale qui distingue la verrue des autres papillomes est la présence de remaniements cellulaires dans le corps muqueux de Malpighi: les cellules perdent leurs ponts d’union et apparaissent volumineuses, à cytoplasme vacuolaire, à noyau foncé pycnotique.

Le Molluscum contagiosum est une lésion épidermique cratériforme avec une hyperplasie du corps muqueux de Malpighi au centre duquel la majorité des cellules se nécrose avec augmentation de taille du cytoplasme qui prend une coloration rougeâtre, et une disparition progressive du noyau.

 

Virus neurotropes

La poliomyélite antérieure aiguë est due à un entérovirus. La topographie des lésions montre une prédilection pour les cornes antérieures de la moelle lombosacrée et les noyaux des nerfs crâniens. Il existe d’abord des lésions dégénératives    des neurones puis définitives avec gonflement cellulaire ou au contraire rétraction. Il s’y associe toujours une réaction exsudative, très développée au départ, puis en grande partie régressive (ce qui explique la régression des lésions cliniques; leur stabilisation correspond à la nécrose neuronale vraie). Les inclusions n’y sont pas fréquentes.

 

 

Virus hépatotropes

Il existe plusieurs types actuellement connus d’hépatite virale dus à plusieurs types de virus : A, B, C, D (delta), E. Tous peuvent induire une hépatite virale aiguë, seuls les virus B, D et C, dont le mode de contamination est parentéral, peuvent induire une hépatite chronique.

Les lésions de l’hépatite virale aiguë comportent des altérations des hépatocytes avec    des     lésions    dégénératives    (vacuolaires    avec        clarification    des        cytoplasmes; granulaires, avec aspect très dense et éosinophile des cytoplasmes) rapidement suivies par la nécrose. La nécrose avec ballonnisation réalise des cellules volumineuses dont le cytoplasme est pâle, spumeux et le noyau pycnotique. La nécrose acidophile réalise des cellules dont la taille diminue, dont le cytoplasme devient foncé et dont le noyau disparaît (corps acidophile de Councilman). Il existe de la bile plus ou moins abondante, dans les hépatocytes ou dans les canalicules biliaires. Ces altérations sont groupées    en    foyers    de        nécrose    intra-lobulaire.    Elles    induisent    une    réaction inflammatoire        cellulaire    comportant    des    polynucléaires    et    surtout        des     cellules mononucléées, présentes dans les espaces porte, les régions périportales et les zones de nécrose.

L’histologie des biopsies permet d’apprécier l’activité et la réversibilité des lésions hépatiques. L’activité est appréciée par semi-quantification de    l’infiltration portale, de la nécrose parcellaire (isolement des hépatocytes périportaux par des leucocytes), et de l’infiltrat lobulaire.    La    réversibilité    dépend    essentiellement    de l’intensité    de    la    fibrose    (périportale,        puis    inter-portale,    puis    cirrhose).    Cette quantification peut être exprimée sous forme d’un score.

Certaines lésions sont plus fréquemment observées au cours de l’infection par le virus B (hépatocytes en verre dépoli, hépatocytes multinucléés) ou au cours de l’infection par le virus C (nodules lymphoïdes portaux, stéatose    macrovacuolaire, altération des canaux biliaires inter-lobulaires). L’immunohistochimie     peut    permettre d’identifier le virus.

 

 

4-6- INFLAMMATION SPÉCIFIQUE : INFECTIONS MYCOTIQUES ET PARASITAIRES

TP: pneumopathie à Pneumocystis carinii

 

 

L’aspect des parasitoses et des mycoses s’est largement modifié au cours de la dernière décennie. En effet, les parasitoses et les mycoses importées, qui constituaient autrefois l’essentiel de la discipline, ont peu à peu fait place aux parasitoses et aux mycoses opportunistes en liaison avec l’épidémie de SIDA mais également en raison des    déficits    immunitaires    induits    par    les    chimiothérapies    ou    les    traitements immunosuppresseurs utilisés lors des greffes.

 

 

4-6-1- Les mycoses

Elles    témoignent    de    la    pénétration    d’agents    fongiques         (champignons microscopiques) dans les tissus. En eux-mêmes peu pathogènes, ils le deviennent lorsque les conditions locales (pH buccal bas des nouveau-nés    par        exemple)    ou générales (immunosuppression) permettent à leur pouvoir invasif        de    s’exprimer. Histologiquement, ces agents fongiques se présentent sous forme de filaments septés (cloisonnés ou non), le plus souvent ramifiés ou sous forme de levures, capsulées ou non, associées ou non à des filaments. La mise en évidence de l’une de ces formes sur un examen anatomo-pathologique est capitale puisqu’il affirme le diagnostic de mycose profonde. Le résultat de l’examen    anatomo-pathologique    devient    capital lorsque la culture mycologique (qui seule peut affirmer le diagnostic d’espèce) est négative, notamment en cas de traitement anti-fongique en cours (Tableau I).

 

 

Tableau I: Aspects anatomo-pathologiques des agents fongiques

 

 

 

Aspect    Orientation diagnostique

 

 

 

 

Levures seules non capsulées

 

 

Levures capsulées

Levures bourgeonnantes + pseudofilaments Filaments septés, ramifiés à 45°, fins (4-6 ) Filaments non septés, irréguliers en diamètre,

branchements à 90°

Histoplasmose

Cryptococcose Candidose Aspergillose Mucormycose

 

 

L’hémalun éosine safran (HES) ne permet pas toujours de mettre en évidence

ces structures. Au contraire le PAS et l’imprégnation argentique (Gomori-Grocott)

facilitent leur révélation.

Si la réaction inflammatoire vis à vis des agents fongiques est le plus souvent non spécifique, elle oriente néanmoins la recherche de l’agent pathogène. En effet, il centre    habituellement    une    réaction    granulomateuse    subaiguë    à    laquelle    peut s’associer une suppuration et/ou une fibrose. L’aspect le plus typique est celui de nodule mycotique. Il comprend une zone purulente contenant des polynucléaires au centre, puis une couronne faite d’histiocytes parfois associés à des macrophages, puis un infiltrat lympho-plasmocytaire et enfin une zone fibreuse périphérique.

 

 

4-6-1-1- Les candidoses (infections dues aux levures du genre Candida )

Parmi les candidoses cutanéo-muqueuses, seules les atteintes    oesophagiennes font l’objet de prélèvements biopsiques, en particulier chez les patients atteints de SIDA chez qui l’infection est très fréquente. On observe le plus souvent une exocytose à polynucléaires et un infiltrat inflammatoire non spécifique. Il s’y associe souvent une parakératose. Les levures (4 à 6 ) et les pseudo-filaments sont facilement repérés par une coloration au PAS.

Dans les autres groupes de patients à risque (immunodéprimés, patients de réanimation ou de chirurgie digestive), les atteintes    sont    essentiellement    rénales, cutanées, hépatiques ou spléniques ou elles forment des abcès.

 

 

4-6-1-2- Les aspergilloses

Selon les conditions locales ou générales, les Aspergillus ont un comportement différent. Cependant, dans tous les cas, les filaments apparaissent fins (4 à 6 ), septés

 

avec des ramifications à 45°, bien mis en évidence par la coloration de Grocott. (NB: l’aspect de ces filaments est commun à d’autres mycoses plus rares (fusarioses, scedosporioses). Seule la culture permettra de confirmer avec certitude le diagnostic d’aspergillose.

 

 

- les aspergillomes ou truffe aspergillaire

Aspergillus s’apparente à un saprophyte lorsqu’il    colonise        une    cavité naturelle (sinus de la face) ou néoformée pulmonaire (séquellaire tuberculeuse, bulle d’emphysème ou cancer nécrosé) et détermine alors un aspergillome. L’histologie met en évidence des filaments mycéliens groupés en colonies denses au sein desquelles il est parfois possible d’observer des organes de fructification (tête aspergillaire). La cavité est en communication avec une bronche. Sa paroi est revêtue soit d’un épithélium de type    bronchique,    soit    d’un    épithélium    métaplasique    malpighien.    Ailleurs,    le revêtement est ulcéré laissant à nu un tissu inflammatoire.

 

 

- l’aspergillose pulmonaire invasive

Son incidence est en très nette augmentation. Elle survient chez des patients profondément immunodéprimés, neutropéniques ou greffés de moelle. Aspergillus est alors un agent infectieux invasif avec une infiltration cellulaire de type congestif contenant de nombreux polynucléaires. Ces foyers se caractérisent par l’angiotropisme des    filaments    montrant    l’invasion    des    vaisseaux,    puis    secondairement    leur thrombose.`

 

 

4-6-1-3- La cryptococcose (infection due à Cryptococcus neoformans )

Son incidence s’est accrue de    manière    spectaculaire    en    liaison    avec l’épidémie de SIDA. Les atteintes    sont    avant     tout        neuroméningées        (méningites subaiguës)    mais    aussi    pulmonaires,    cutanées    voire     spléniques,        hépatiques        ou médullaires. Ces localisations sont alors le siège d’une réaction à corps étranger, riche en macrophages et en histiocytes, dont certains phagocytent les levures. Celles-ci mesurent en général plus de 5    de diamètre et sont caractérisées par la présence d’une capsule et de bourgeons de prolifération (notamment dans le LCR). Elle est observée en négatif avec les colorations de type HES, PAS ou Gomori mais peut être confirmée par une coloration comme le Bleu Alcian.

 

 

4-6-1-4- la pneumocystose (cf TP 2)

Autrefois    considéré    comme        un    protozoaire    (parasite    unicellulaire), Pneumocystis    carinii        est    aujourd’hui    intégré    au    groupe        des    agents

 

fongiques        sur la base d’analyses génotypiques. Il possède d’ailleurs des affinités    tinctoriales        communes     aux     autres        champignons.        En    effet,        la paroi de la forme kystique (4 à 6 ) est facilement mise en évidence par le Gram Weigert et par le Grocott. Ces kystes        prennent     alors        l’aspect     en balle de ping pong dégonflée.         Le    bleu     de     Toluidine     peut     également    les révéler.    Au         contraire,         la            coloration         de         Giemsa     colore         les         formes végétatives (trophozoïtes) groupées en amas et les corps intra-kystiques. Pneumocystis            carinii            essentiellement        responsable     de         pneumopathie interstitielle    est    mis        en    évidence    au     sein            des    lavages         bronchiolo- alvéolaires ou plus rarement à     l’occasion    d’une     biopsie    transbronchique ou    pulmonaire        chirurgicale.         Lorsque        celle-ci        est         réalisée,        la pneumopathie         à     Pneumocystis    carinii         se caractérise par une alvéolite. Les    cloisons         interalvéolaires         sont        parfois            congestives.         La        lésion histologique        caractéristique        est         un         exsudat        spumeux             éosinophile, intraalvéolaire contenant les pneumocystis.

 

 

4-6-2- Les parasitoses

 

 

4-6-2-1- les helminthiases (infections dues aux vers)

L’homme peut héberger différents stades parasitaires: adultes, larves, oeufs qui induiront une réaction chez l’hôte nulle ou modérée dans les parasitoses bien supportées comme l’oxyurose, ou au contraire très importante comme dans la trichinose. Cette réaction prend l’aspect d’un abcès ou de lésions de vascularite, de nécrose avec ou sans la formation de granulomes. Dans les infections chroniques (bilharziose,    cysticercose)    une        éosinophilie,    une        fibrose    et/ou     des    calcifications peuvent apparaître. Selon la symptomatologie présente, le diagnostic histologique des helminthiases peut donc être fortuit (oxyurose) ou primordial (kyste hydatique). Il devra toujours être associé aux recherches parasitologiques directes et aux techniques sérologiques.        La    démarche        diagnostique        repose    donc        sur    des    données épidémiologiques     (zones    géographiques,            habitudes        alimentaires…),    la symptomatologie, la notion d’organe cible (tube digestif, foie, poumon, vessie…), sur des critères morphologiques de l’organisme observé (taille, cuticule, organe     interne pour un adulte ou pour une larve, taille et forme d’un oeuf) et bien sûr sur la réponse de l’hôte. Celle-ci est le plus souvent complexe, de type inflammatoire chronique associée à une éosinophilie. La coloration HES est la plus à même de mettre en évidence aussi bien les structures des parasites ou de l’oeuf et la réaction de l’hôte.

 

- Les helminthiases digestives (nématodose    ou    infection         à     vers    ronds: ascaridiose,        anguillulose,        ankylostomiase,        trichocéphalose,        oxyurose        ).        Elles n’entraînent         habituellement         pas        de    réaction         spécifique,    tout        au    plus     une inflammation locale. Le diagnostic repose essentiellement sur l’aspect des vers adultes retrouvés au sein d’un segment digestif. Deux particularités     sont     à    noter     qui concernent d’une part l’anguillulose        qui,     lors    des     syndromes    d’hyperinfestation digestive observés chez les patients immunodéprimés (traitements corticoïdes), peut engendrer une duodénite aiguë associée à une nécrose hémorragique, voire à une dissémination        extra-digestive    au    niveau    pulmonaire    ou    cérébral.        D’autre         part l’oxyurose,    typiquement    localisée         au    niveau        appendiculaire,        comporte     assez fréquemment des migrations aberrantes au niveau périnéal, vaginal ou tubulaire.

 

 

 

 

 

- Les trematodoses (infections à vers plats non segmentés)

- les distomatoses (douves)

On en distingue 3 types principaux selon les localisations pulmonaires, intestinales et hépato-biliaires. Cette dernière est la plus fréquemment rencontrée en France. L’espèce la plus commune est Fasciola    hepatica contractée notamment lors de l’ingestion de salades sauvages (cresson).    L’hyperéosinophilie     est    maximum,    les réactions sérologiques inconstamment positives. Le tableau clinique est celui    d’une angiocholite fébrile. L’histologie hépatique révèle des abcès et/ou des    granulomes particulièrement riches en éosinophiles, centrés inconstamment par des adultes mais surtout par des oeufs. Les hépatocytes renferment un pigment biliaire abondant, les canalicules biliaires de nombreux amas pigmentaires témoins de la cholestase. Un infiltrat inflammatoire des espaces porte, une prolifération néoductulaire et une hyperplasie    des    gros    vaisseaux    biliaires    peuvent    compléter    l’aspect anatomopathologique. Les vers adultes mesurent environ 3 cm de long et 1,5 cm de diamètre.

 

 

- les bilharzioses ou schistosomiases

Les deux    principales    formes    sont    urinaire    (Schistosoma    haematobium) et intestinale (Schistosoma        mansoni). La pathologie qu’elles entraînent provient de la réaction vis à vis des oeufs. En effet, les adultes, hématophages, fixés au niveau des vaisseaux mésentériques pour S.    mansoni et au niveau des vaisseaux péri-vésicaux pour S. haematobium,    n’entraînent pas par eux-mêmes de troubles. Au contraire les oeufs embolisés au niveau hépatique pour S.    mansoni ou au niveau de la paroi

 

vésicale pour S.        haematobium vont être à l’origine des        granulomes        qui    seront responsables    de    la    symptomatologie.        Au    niveau    hépatique,    ces         granulomes renferment des cellules épithélioïdes, parfois des cellules géantes et des lymphocytes formant une lésion généralement paraportale centrée par quelques débris d’oeufs. Cette granulomatose évolue vers une fibrose touchant les espaces porte (fibrose en tuyau de pipe de Symmers). En réponse à l’obstruction des veinules    apparaît    un réseau vasculaire de suppléance d’aspect angiomateux, parcourant la sclérose portale. Il n’existe cependant pas de modification de l’architecture lobulaire ni de véritable régénération. Il ne s’agit donc pas d’une cirrhose. Pour S.    haematobium, la présence des oeufs induit une sclérose vésicale importante pouvant aboutir à la sténose des uretères. Celle-ci peut secondairement se calcifier et aboutir à l’aspect de vessie de porcelaine. L’épithélium vésical est habituellement le siège d’une hyperplasie voire d’une    métaplasie         épidermoïde.    Le    contexte    épidémiologique,    les        réactions sérologiques et la mise en évidence d’oeufs dans les selles, les urines ou à partir d’une biopsie de la muqueuse rectale confirmeront le diagnostic.

- Les cestodoses larvaires (infections par des vers plats segmentés retrouvés à l’état larvaire chez l’homme)

 

 

- l’hydatidose ou kyste hydatique. L’infection est liée à des larves du tenia Echinococcus    granulosus    dont    l’homme    est        l’hôte    intermédiaire    accidentel. L’infection qui nécessite la présence concomitante du chien et du mouton ou du chameau est particulièrement fréquente en Afrique du Nord et en Amérique du Sud. Elle détermine un kyste, le plus souvent hépatique mesurant 5 à 10 cm de diamètre, habituellement unique. A la coupe, il contient un liquide clair et des vésicules de 1 à 3 cm de diamètre, rondes, blanches, opalines, fragiles. La paroi interne du kyste est également    tapissée    d’une     membrane    blanche,    translucide.    Histologiquement,    de dehors en dedans, le kyste est constitué de 3 membranes:

- la membrane externe ou adventice est faite de collagène, elle sépare les tissus normaux du kyste. Elle est fournie par l’hôte.

- la membrane cuticulaire est faite de lamelles anhistes, très peu colorables, d’aspect caractéristique. Elle est également PAS positive. Cette membrane d’origine parasitaire entoure également les vésicules filles.

- la membrane proligère, souvent difficile à voir, est faite d’un alignement de noyaux représentant les cellules du parasite.

Elles tapissent l’intérieur des vésicules. C’est à partir d’elles que se constituent les scolex que l’on peut parfois retrouver dans    la cavité ou dont il n’existe que les

 

crochets. En cas de rupture du kyste, il existe souvent une réaction inflammatoire épithélioïde et giganto-cellulaire.

 

 

- l’echinococcose

Cette    infection    endémique    en    France        est    due    au    tenia    Echinococcus multilocularis . Cette infection fait suite à l’ingestion de baies sauvages souillées par des déjections de renard. Elle donne naissance à des kystes le plus souvent multiples, non    encapsulés,    formant    des        lésions    très     étendues        pseudo-tumorales. Macroscopiquement, le foie prend l’aspect de pains bis. L’examen microscopique met en évidence une désorganisation totale de la structure hépatique avec de multiples lacunes de toutes les tailles.

 

4-6-2-2-    Les    protozooses    (infections    dues    aux    parasites    unicellulaires:

protozoaires)

- Les protozooses intestinales

L’excrétion intermittente de ces parasites dans les selles nécessite parfois la réalisation de biopsies digestives afin de confirmer le diagnostic.

 

 

- La giardiase (Lamblia): infection extrêmement courante chez les enfants, elle peut être responsable, en cas de pullulation, d’une malabsorption qui indiquera la réalisation de la biopsie intestinale. L’infection est alors responsable d’une atrophie villositaire intestinale partielle ou subtotale. Il existe également assez fréquemment une jéjunite, parfois sévère, associée à une hyperplasie lymphoïde, nodulaire.

 

 

- La cryptosporidiose: selon les régions du monde, elle touche entre 10 et

30%    des    patients    VIH+.     Elle    est    responsable    d’une    diarrhée    aqueuse    parfois cataclysmique. L’ensemble du tube digestif ainsi que les voies biliaires et pancréatiques peuvent être atteints. Le diagnostic repose sur l’identification du parasite: organisme arrondi de 3 à 6    de diamètre accolé à la surface de la muqueuse et faisant irruption dans la lumière digestive. L’HES, le PAS et le Giemsa mettent facilement en évidence les parasites.

 

 

- Les microsporidioses intestinales: elles représenteraient aujourd’hui     10 à 50% des diarrhées des patients VIH+. L’étude histologique met en évidence des structures parasitaires en position supra-nucléaire essentiellement au        niveau    du duodénum et du jéjunum proximal. Le parasite est retrouvé sous forme de plasmodes intracellulaires    bien    colorés    par    le    Giemsa    ou    le    Warthin-Starry.    On    observe également des spores de petite taille (1 à 2 ) groupés en amas intraentérocytaires. Localement, cette prolifération parasitaire s’associe à une atrophie villositaire et une nécrose focale du revêtement entérocytaire.

 

 

- La leishmaniose: les formes cutanées et viscérales sont endémiques dans le Sud de la France et la leishmaniose viscérale peut aujourd’hui être considérée comme une infection opportuniste chez les patients infectés par le VIH. Dans ce cas, les parasites peuvent être retrouvés au niveau médullaire, au niveau d’adénopathies, du foie, de la rate mais aussi au niveau cutané, pulmonaire ou digestif. L’aspect anatomo-pathologique est celui d’un granulome, dans lesquels les histiocytes et les macrophages renferment les parasites entourés par un infiltrat lympho-plasmocytaire périphérique.

 

 

 

- La toxoplasmose: si l’agent pathogène est rarement retrouvé au niveau

des    adénopathies    lors    de        toxoplasmoses    acquises    chez    des        patients immunocompétents,     l’apport    de    l’anatomo-pathologie    est        important    dans    le diagnostic de cette infection opportuniste survenant chez des patients atteints de SIDA. L’atteinte est essentiellement cérébrale mais l’oeil, le coeur peuvent également être atteints. On retrouve habituellement des kystes mesurant souvent plus de 100 , bien mis en évidence par le Giemsa ou l’HES.

Dans les cas difficiles, un marquage par un anti-sérum spécifique pourra aider au diagnostic. L’atteinte toxoplasmique s’accompagne en règle de nécrose focale plus ou moins hémorragique avec une    réaction    inflammatoire        polymorphe.    Le toxoplasme peut aussi se multiplier à l’intérieur d’histiocytes,    voire    de    cellules musculaires formant alors un aspect de pseudokyste.

 

 

 

 

Pour en savoir plus: Revue Française des Laboratoires 1993, n° 259

 

CHAPITRE 5

 

 

RÉPONSE IMMUNITAIRE SPÉCIFIQUE ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

 

 

 

 

 

 

 

5-1- IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE

5-1-1- Les cellules impliquées dans la réponse immune spécifique

5-1-1-1- Les molécules de signalisation inter-cellulaire

 

 

5-2- IMMUNOLOGIE FONCTIONNELLE: ASPECTS MORPHOLOGIQUES

5-2-1- Rappels d’histologie

5-2-2- Réponse humorale: rôle du follicule lymphoïde

 

 

5-3- IMMUNOLOGIE CLINIQUE

5-3-1- Déficits immunitaires

5-3-2- Pathologies liées à l’infection par le VIH

5-3-3- Allergie

5-3-4- Pathologie auto-immune

5-3-4-1- La thyroïdite auto-immune de Hashimoto

5-3-4-2- Les vascularites

5-3-4-3- Le lupus érythémateux disséminé

5-3-5- Pathologie de la greffe

5-3-5-1- Rejet hyperaigu

5-3-5-2- Rejet aigu

5-3-5-3- Rejet chronique

 

CHAPITRE 5

 

 

RÉPONSE IMMUNITAIRE SPÉCIFIQUE ET PATHOLOGIE AUTO-IMMUNE

 

 

 

 

 

 

5-1- IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE

 

 

5-1-1- Les cellules impliquées dans la réponse immune spécifique

 

 

Lymphocytes B

Les    lymphocytes    B    sont    des    lymphocytes    capables    de    synthétiser    des immunoglobulines, qu’ils expriment à leur surface sous la forme d’un complexe: le récepteur des cellules B (BcR). Lorsqu’ils sont stimulés, ils peuvent se différencier en plasmocytes qui sécrètent les immunoglobulines.

Les lymphocytes B expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s’agit notamment des immunoglobulines    membranaires    et du CD79a qui s’associent pour former le BcR, également de DR (molécule de classe II du CMH) et de CD20.

 

 

Lymphocytes T

Les lymphocytes T sont des lymphocytes exprimant le récepteur des cellules T (TcR). Ils se différencient dans le thymus, ou en périphérie, comme par exemple dans le tube digestif. Il existe deux populations de lymphocytes T: les lymphocytes T exprimant le CD4 qui sont dits auxiliaires car leur rôle principal consiste à favoriser les fonctions effectrices des lymphocytes B ou des lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T exprimant le CD8 qui sont dits cytotoxiques car ils sont capables de lyser les cellules reconnues grâce à leur TcR.

Les lymphocytes T expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s’agit notamment du complexe    ou du complexe    qui s’associe aux différentes chaînes du CD3 pour former le TcR, et également des CD2, CD4, CD5, CD7, CD8. Lorsqu’ils sont activés, les lymphocytes T peuvent exprimer DR et CD25. Les lymphocytes T dits “mémoire” expriment généralement CD45RO.

 

 

Lymphocytes NK

 

Les lymphocytes NK (natural killer) sont des lymphocytes ayant une activité cytotoxique spontanée, sans sensibilisation préalable. Ils se distinguent également des deux autres lignées lymphoïdes par l’absence de réarrangement    des    gènes    des immunoglobulines et du TcR.

Les lymphocytes NK expriment des marqueurs qui permettent de les identifier en immunohistochimie. Il s’agit notamment de CD56. Certains autres marqueurs sont communs avec la lignée T: CD2, CD7.

 

 

Cellules dendritiques

Les     cellules    dendritiques     initient     la    réponse    immune    en    présentant    les antigènes    aux    lymphocytes    T.    D’autres        cellules    tels     les    lymphocytes    B    et     les macrophages sont capables d’assurer cette tâche, moins efficacement, et les cellules dendritiques sont les seules capables d’activer les lymphocytes T dits “naïfs”. Elles sont situées en périphérie, dans les épithéliums (ex: cellules de Langerhans des épithéliums malpighiens et respiratoires) ou dans l’interstitium des viscères. Elles captent les antigènes, les internalisent et les apprêtent (c’est-à-dire les découpent en petits peptides). Pendant ce temps, elles migrent dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires, où elles présentent les déterminants antigéniques aux lymphocytes T grâce aux molécules de classe II du CMH. Dans le paracortex des ganglions lymphatiques, ces cellules sont appelées cellules dendritiques interdigitées.

Les cellules dendritiques expriment à leur surface DR et, pour les cellules de

Langerhans, CD1a.

La    cellule    dendritique    folliculaire    des    centres    germinatifs    des    ganglions lymphatiques appartient à une lignée très différente des autres cellules dendritiques. Sa fonction est de présenter l’antigène sous sa forme native aux lymphocytes B. Elle est caractérisée en histologie par la forme de son noyau (double triangle) et sa localisation au sein des follicules lymphoïdes. Elle est marquée par des anticorps anti- DRC (“dendritic reticulum cell”) et anti-CD35.

 

 

Macrophages

Les macrophages dérivent des monocytes circulants. Ils se localisent dans la quasi-totalité des tissus, notamment dans le foie (cellules de Kupffer), le système nerveux central (microglie), le    poumon    (macrophages    alvéolaires),    les    follicules lymphoïdes (macrophages à corps tingibles),… Les macrophages ont pour principale fonction la détersion par phagocytose. Ils jouent également un rôle accessoire dans l’immunité spécifique en présentant les déterminants antigéniques aux lymphocytes T préalablement activés.

 

Les macrophages expriment, entre autres, CD68, CD4 et DR.

 

5-1-1-1-Les molécules de signalisation inter-cellulaire

Les communications inter-cellulaires se font soit par contact direct, grâce aux molécules d’adhérence (cf chapitre 2), soit par la sécrétion, dans le milieu interstitiel, de substances: les cytokines.

Les cytokines sont des facteurs solubles (hormones) produits par les leucocytes et agissant généralement localement par des mécanismes auto- ou paracrines, mais parfois également à distance (endocrines). Elles peuvent être mises en évidence sur coupes par hybridation in situ, ou pour certaines par immunohistochimie. Il existe de nombreuses    cytokines, qui se caractérisent en particulier par la ou les cellules productrices et la ou les cellules cibles. Schématiquement, on peut distinguer

- les cytokines “pro-inflammatoires” (IL-1 et IL-6), produites essentiellement par les macrophages et ayant des effets très pléomorphes

- les cytokines “Th1″ (IL-2, IFN , IL-12) induisant une réponse immune de type cellulaire,

- les cytokines “Th2″ (IL-4, IL-10) induisant une réponse immune de type humoral.

Une cytokine peut avoir des effets très variés suivant la cellule cible considérée, et les cytokines agissent souvent en cascade. Par exemple, dans l’épiderme, un stimulus externe induit la production très rapide d’IL-1, puis la production de GM-CSF induit l’accumulation et l’activation des cellules de Langerhans, enfin le TNF    induit la migration des cellules de Langerhans vers le ganglion de drainage, où elles présenteront les déterminants antigéniques aux lymphocytes T (voir schéma).

 

 

Contrôle par les cytokines des cellules de Langerhans de l’épiderme

 

 

 

 

Stimulus

 

 

 

IL-1

 

 

GM-CSF

 

 

 

TNF

 

5-2- IMMUNOLOGIE FONCTIONNELLE : ASPECTS MORPHOLOGIQUES

 

 

5-2-1- Rappels d’histologie

 

 

Thymus

Le thymus est un organe lymphoïde primaire où se différencie une partie des lymphocytes T. C’est un organe lobulé, blanc, situé dans le médiastin antérieur. Il est bien visible chez l’enfant et l’adulte jeune, puis involue progressivement en tissu fibro-adipeux.

Histologiquement,    chaque    lobule    comprend    une    corticale,    très    riche    en thymocytes, et une médullaire de cellularité plus faible avec des corpuscules de Hassal. Les corpuscules de Hassal sont des petits nodules de cellules épithéliales disposés de façon concentrique. La fonction de ces corpuscules est inconnue.

Les thymocytes sont dispersés au sein d’une trame constituée de cellules épithéliales et de cellules dendritiques. Les thymocytes expriment CD1a; dans la corticale la majorité des thymocytes exprime à la fois CD4 et CD8, puis les thymocytes passent dans la

médullaire et expriment alors soit CD4 soit CD8.

 

 

 

Rate

 

 

La rate est un organe lymphoïde secondaire situé dans l’hypochondre gauche.

 

Elle pèse, chez l’adulte, entre 100 et 300 grammes. Cet organe encapsulé comprend la pulpe rouge parsemée de petites taches blanches, visibles à la coupe, constituant la pulpe blanche.

Microscopiquement, la pulpe blanche est constituée des artérioles    entourées d’un manchon lymphoïde périartériolaire, constitué en majorité de lymphocytes T, et des follicules lymphoïdes primaires ou secondaires souvent excentrés par rapport à l’axe artériolaire. La pulpe rouge comprend les sinusoïdes où circule le sang, et les cordons de Billroth qui contiennent notamment des plasmocytes et des macrophages.

 

 

Ganglion lymphatique

Les ganglions lymphatiques sont des organes lymphoïdes secondaires, situés sur le    trajet    des    vaisseaux    lymphatiques.    Ils    sont    normalement    de    taille    infra- centimétrique, blancs, en forme de haricot, “perdus” dans du tissu adipeux.

Les lymphatiques afférents s’abouchent sur la convexité dans le sinus marginal, qui longe toute la face interne de la capsule. La lymphe circule ensuite dans les sinus interfolliculaires jusque dans le hile où elle est reprise par le lymphatique efférent. Le parenchyme ganglionnaire comprend le cortex constitué de follicules lymphoïdes

 

primaires ou secondaires, le paracortex ou territoire inter-folliculaire comprenant une majorité de lymphocytes T,    et    la    médullaire    (souvent    mal    visible)    contenant notamment des plasmocytes.

 

 

Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT ou “mucosa associated lymphoid tissue”))

Le long des voies aériennes et digestives sont présents des amas lymphoïdes non    encapsulés,    de    structure    comparable    aux    ganglions    lymphatiques    avec notamment des follicules lymphoïdes et des zone T interfolliculaires. Il s’agit des amygdales dans l’oropharynx, des végétations adénoïdes dans le nasopharynx, des plaques de Peyer dans la partie terminale de l’iléon et de l’appendice iléo-caecal.

Par    ailleurs,    tout    le    long    des    muqueuses    malpighiennes,    digestives, respiratoires, urothéliales sont dispersés des lymphocytes soit au sein du chorion (lymphocytes T et B, plasmocytes), soit au sein de l’épithélium (lymphocytes T).

 

 

5-2-2- Réponse humorale : rôle du follicule lymphoïde

L’introduction    dans     l’organisme    d’un    antigène    induit    la    production d’immunoglobulines spécifiques. A la première introduction (réponse primaire), les immunoglobulines    sont    de    type M et de faible affinité. Lors des introductions ultérieures (réponses secondaires), les immunoglobulines sont surtout de type G et d’affinité croissante; de plus, le pic de production est plus précoce et plus élevé.

La réponse humorale secondaire nécessite une coopération des lymphocytes B avec les lymphocytes T et les cellules dendritiques. Cette coopération se fait au sein des organes lymphoïdes secondaires. Lorsque l’antigène pénètre dans l’organisme, il se lie aux Ig membranaires des lymphocytes B    spécifiques.    Le    complexe    immun    est internalisé puis réexprimé en surface au sein d’une molécule de classe II du MHC (1). Le lymphocyte B peut alors être activé par un lymphocyte T auxiliaire CD4+. Cette coopération lymphocytaire T/B se produit probablement préférentiellement dans les zones T. Le lymphocyte B activé migre dans un follicule lymphoïde primaire et y engendre un centre germinatif, formant ainsi un follicule lymphoïde secondaire. Les centres germinatifs des follicules lymphoïdes se développent à partir de seulement

trois cellules souches en moyenne. Ils apparaissent à la 36ème heure après la ré-

injection de l’antigène    en    réponse    secondaire,    et    au    7ème    jour    d’une    réponse primaire. Ils sont initialement exclusivement constitués de blastes qui se divisent toutes les 6 heures. Ces centres germinatifs en croissance repoussent en périphérie les petits lymphocytes B des follicules primaires, qui vont alors constituer le manteau, ou couronne périfolliculaire.

 

Au bout d’une soixantaine d’heures, le centre germinatif contient 10 à 15000 blastes; il se polarise alors en une zone sombre contenant les centroblastes et une zone claire contenant les centrocytes. C’est la deuxième phase d’activation des follicules. Les centroblastes    maintiennent    la même vitesse de division et n’expriment pas d’Ig membranaires. Les centroblastes se transforment en centrocytes, qui eux ne se divisent pas, mais dont la durée moyenne de vie est également de 6 heures. C’est pendant la prolifération des centroblastes que se produisent les nouvelles mutations dans les gènes des immunoglobulines. Un très faible nombre des gènes mutés “au hasard” code pour des Ig d’affinité augmentée pour l’antigène. L’Ig exprimée à la surface du centrocyte peut alors reconnaître l’antigène présenté par les cellules dendritiques interfolliculaires. Ce centrocyte exprime alors la protéine Bcl2 et gagne la partie apicale de la zone claire du centre germinatif, puis quitte le follicule. La plupart des autres centrocytes n’expriment pas Bcl2 subissent donc une apoptose et sont digérés sur place par les macrophages à corps tingibles. En l’absence de restimulation, la taille des

follicules commence à décroître à partir du 15ème jour. Ils disparaissent totalement

vers la fin de la troisième semaine, mais il persiste pendant plusieurs mois, au sein de ces follicules “tertiaires”, quelques cellules B en prolifération. Ces cellules sont probablement les précurseurs des plasmocytes qui maintiennent un taux sérique résiduel d’IgG.

 

 

5-3- IMMUNOLOGIE CLINIQUE

TP: Thyroïdite autoimmune, PAN, rejet de greffe rénale

 

 

Le système immunitaire est omniprésent dans l’organisme et intervient donc dans beaucoup de pathologies. Par exemple, dans la bilharziose urinaire, les parasites ne sont pas pathogènes en eux-mêmes, mais c’est la réaction cellulaire autour de leur oeuf qui l’est, et les animaux qui développent contre ce parasite une réponse humorale au lieu de cellulaire ne sont pas malades. Certaines pathologies    sont considérées comme plus spécifiquement immunologiques et sont abordées ci-après.

 

 

5-3-1- Déficits immunitaires

Les déficits immunitaires peuvent être primitifs (enfant) ou acquis (SIDA) et sont détaillés dans le cours d’immunologie. Ils peuvent s’accompagner d’anomalies morphologiquement visibles des organes lymphoïdes, telles l’agénésie ou dysgénésie thymique du syndrome de di George ou l’absence de centre germinatif des déficits en CD40. Ils sont fréquemment associés à des infections par des germes opportunistes tels

 

le pneumocystis, le cryptocoque ou les mycobactéries atypiques dont le diagnositc est souvent fait par l’anatomopathologiste.

 

5-3-2- Pathologies liées à l’infection par le VIH

Le virus de l’immunodéficience acquise humaine est responsable d’infections opportunistes à un stade évolué de la maladie. Il est également responsable d’un grand    nombre    de    manifestations    réactionnelles    (adénopathies,    pneumopathie interstitielle    lymphoïde,…),    dégénératives    (encéphalites    à    VIH,…)     ou    tumorales (lymphomes, carcinomes épidermoïdes du col utérin,…).

Au    niveau    ganglionnaire,    l’infection    par le VIH évolue en deux phases:

hyperplasie puis atrophie.

Histologiquement, l’hyperplasie est à la fois corticale (follicules lymphoïdes) et paracorticale (zone T, interfolliculaire). Les follicules hyperplasiques sont particuliers car la couronne est souvent amincie, voire inexistante. De plus, les centres clairs peuvent être infiltrés par des petites cellules lymphoïdes (folliculolyse). A un stade ultérieur, il existe une déplétion lymphoïde des territoires corticaux et paracorticaux.

 

 

5-3-3- Allergie

Un allergène (antigène – exemples : pollen, déjection d’acariens dans la poussière de maison, poils d’animaux) entraîne une sensibilisation (production d’IgE). Un nouveau contact a pour conséquence une réaction inflammatoire médiée par les IgE qui se fixent sur les mastocytes.

Il en résulte une dégranulation de ceux-ci qui libère des facteurs chimiotactiques pour les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles et entraîne une hypersécration et un oedème local. Exemples : rhinite allergique, asthme… dont les sécrétions sont riches en éosinophiles (cf figure: les 4 types d’hypersensibilité en pathologie).

 

Schéma types d’hypersensibilité

 

5-3-4- Pathologie auto-immune

Les pathologies auto-immunes se définissent par une réponse immune contre un, ou plusieurs constituants de l’organisme.    Elles    peuvent    se    classer    selon    le mécanisme (humoral ou cellulaire) ou les organes atteints (voir tableau).

 

 

Tableau: Exemples de pathologies auto-immunes

 

 

Parmi ces nombreuses pathologies, nous n’abordons que des exemples.

 

 

 

5-3-4-1- La thyroïdite auto-immune de Hashimoto est caractérisée, à sa phase d’état par une hypothyroïdie associée à un goitre. Elle évolue, à terme vers une insuffisance thyroïdienne.

Anatomie pathologique

 

 

La thyroïdite auto-immune (cf TP 4). La thyroïde est reconnaissable        grâce    à        la présence         des        vésicules         à    contenu         amorphe,        éosinophile,        bordées        par        une rangée de cellules épithéliales. La thyroïde est très remaniée par un important infiltrat        inflammatoire     constitué        de         lymphocytes     dispersés         ou    regroupés     en follicules         primaires        ou         secondaires.         Il    existe        également        des        remaniements fibreux,    qui     délimitent    souvent    des    nodules.    Les        cellules    épithéliales        bordant les    vésicules        peuvent     être        aplaties,        cubiques,         ou    parfois     en             métaplasie oncocytaire    avec    un        cytoplasme        granuleux         éosinophile.            Il         existe        une

 

pénétration    intravésiculaire    des    lymphocytes    et    des    images    de    colloïdophagie par des cellules géantes multinucléées.

5-3-4-2- Les vascularites

Encore appelées “angéites    nécrosantes”,    les    vascularites     sont     des    maladies caractérisées par une nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire (artères, artérioles, capillaires, veines) avec réaction inflammatoire        périvasculaire.    Elles        peuvent    être localisées ou systémiques. On classe les vascularites selon le calibre des vaisseaux atteints et la nature de la réaction    inflammatoire.    Les    principales         variétés        de vascularites sont les suivantes :

 

- Vascularites des gros vaisseaux

La maladie de Horton est une    angéite     généralement        localisée    aux    artères carotides et à leurs branches dont l’artère temporale. Elle survient chez le sujet âgé et s’accompagne    d’un    syndrome    inflammatoire    important.    La        limitante    élastique interne artérielle est fragmentée avec, à son    contact,    un        infiltrat    inflammatoire contenant des cellules géantes.

La maladie de Takayashu est une artérite à cellules géantes qui atteint l’aorte et ses branches et survient chez les femmes jeunes.

 

 

- Vascularites des vaisseaux de moyen calibre

La périartérite noueuse (PAN) atteint les artères de moyen et petit calibre de façon segmentaire (artères musculaires, artères rénales, artères génitales…). Elle se manifeste par une atteinte polyviscérale avec notamment une altération de l’état général,    un    syndrome    inflammatoire,    une    neuropathie    périphérique,    une hypertension artérielle. La thrombose des artères atteintes peut entraîner un infarctus du territoire dépendant de ce vaisseau (infarctus splénique, hépatique, rénal…). Au stade de cicatrisation, la mutilation de la paroi artérielle peut entraîner la formation d’un microanévrysme. La maladie évolue par poussées et sur un même prélèvement, on peut observer la juxtaposition de lésions vasculaires récentes nécrotiques et de lésions anciennes fibreuses. La PAN est une maladie de l’adulte ; elle peut être liée à une infection par le virus de l’hépatite B.

 

 

Anatomie pathologique

La périartérite noueuse (cf TP 4)    atteint    les    artères    reconnaissables     par    la persistance de fragments    de    la     limitante    élastique    interne.    Les        trois    tuniques (intima,    média    et        adventice)     sont        le     siège        d’un     infiltrat         inflammatoire polymorphe,    mais    avec        une        prédominance        de         lymphocytes.    Il    s’y        associe

 

quelques territoires de nécrose de la paroi avec un dépôt    fibrinoïde.    La    lumière peut être obstruée par un thrombus récent ou ancien.

 

-. Vascularite des petits vaisseaux

La périartérite microscopique (ou polyangéite microscopique) et la maladie de Wegener sont les deux formes de vascularite systémique fréquentes chez l’adulte. Elles intéressent les petites artérioles de l’organisme et les glomérules rénaux. La maladie de Wegener se caractérise par une atteinte des voies respiratoires hautes et une réaction inflammatoire granulomateuse comportant des cellules épithélioïdes et des cellules géantes, alors que dans la périartérite microscopique la réaction    inflammatoire est lymphocytaire. Dans ces deux formes, il existe dans le sérum des auto-anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA).

Le purpura    rhumatoïde est une vascularite systémique de l’enfant ou de l’adulte    caractérisée    par    une    atteinte    cutanée    (purpura),    digestive    (douleurs abdominales), articulaire (arthralgies) et rénale (glomérulonéphrite à dépôts d’IgA).

Les vascularites leucocytoclasiques        se    limitent    à        une     atteinte    isolée    des capillaires cutanés (purpura). La réaction inflammatoire est faite de polynucléaires pycnotiques.    Ces    vascularites    cutanées    sont        souvent        dues    à    une     intolérance médicamenteuse.

 

 

5-3-4-3- Le lupus érythémateux disséminé

C’est une maladie autoimmune systémique qui survient surtout chez la femme jeune.

Elle        est     liée    à    un     dérèglement    de    la    réponse    immune     avec    activation polyclonale des cellules B et production d’auto-anticorps variés,        dont        les     plus caractéristiques sont les anticorps anti-ADN double brin. Sur le plan morphologique le lupus érythémateux disséminé est caractérisé par des lésions inflammatoires    avec présence    in    situ        de    complexes    immuns.        Ceux-ci        sont    détectables     par l’immunofluorescence, qui montre des dépôts tissulaires d’immunoglobulines et de complément. Les atteintes les plus fréquentes sont celles de la peau (éruption    en “loup”), des articulations (arthralgies), des séreuses (pleurésie, péricardite), du rein (glomérulonéphrites), du système nerveux central, etc…

 

 

5-3-5- Pathologie de la greffe

Exemple de la transplantation rénale

On distingue plusieurs formes anatomo-cliniques de rejet : le rejet hyperaigu, le rejet aigu et le rejet chronique.

 

 

 

5-3-5-1. Rejet hyperaigu

Cet accident survient dans les suites immédiates de la transplantation et entraîne la perte du transplant. Dans les minutes qui suivent le déclampage ou après un bref intervalle libre, survient un arrêt brutal et définitif de la fonction rénale obligeant à la détransplantation. Le greffon est turgescent, de coloration violette. L’étude histologique montre des lésions de nécroses et de thromboses de tout l’arbre artériel rénal. Cette forme de rejet, rare maintenant, est due à l’existence d’anticorps préformés chez le receveur et dirigés contre des antigènes du donneur.

 

 

5-3-5-2-. Rejet aigu

Encore appelé crise aiguë de rejet, cet épisode survient plus fréquemment au cours de la première année de la transplantation. Brutalement le greffon augmente de volume, la fonction rénale s’altère, la diurèse diminue.

 

 

La biopsie montre des lésions caractéristiques qui intéressent        l’interstitium     et les tubes (cf TP 4).    Il         existe     un        oedème    de     l’interstitium,        plus     ou        moins important et une infiltration cellulaire de l’interstitium        faite            essentiellement de lymphocytes T. On        note     des    lésions     des     épithéliums     tubulaires    (nécrose épithéliale)    et        des         lésions        de     tubulite    (présence    de    lymphocytes    entre    les cellules    épithéliales).        Les        glomérules        sont        indemnes        ou         discrètement ischémiques.         Les        sections     artériolaires        ont    un        endothélium         turgescent (endothélite).    Ces    lésions        sont    réversibles         sous     l’effet     de     la     thérapeutique     et peuvent régresser sans laisser de séquelles notables.

 

 

Par contre, quand il existe des lésions de thrombose ou de nécrose artériolaire (artériolite), ainsi que des hémorragies interstitielles, les chances de récupération sont compromises.

Les lésions histologiques du rejet aigu traduisent la réaction alloimmune in situ. La pénétration des lymphocytes T sensibilisés du receveur    dans    l’interstitium    du greffon se fait au    niveau    des    capillaires    péritubulaires,        grâce        aux    molécules d’adhérence (cf. chapitre 2) présentes sur l’endothélium activé et à la surface des lymphocytes. Les antigènes HLA de classe I, exprimés par les cellules nucléées du greffon – en particulier les cellules tubulaires et les cellules endothéliales – sont la cible des cellules cytotoxiques.

 

 

5-3-5-3-. Rejet chronique

 

Le     rejet     chronique    se        définit    actuellement    comme    l’association    d’une dégradation progressive de la fonction rénale, survenant en dehors de toute autre cause identifiable, et de lésions histologiques particulières. Celles-ci comportent une fibrose de l’interstitium avec atrophie tubulaire, un rétrécissement progressif des lumières artérielles et artériolaires par une sclérose de la paroi vasculaire et une atteinte glomérulaire. Les mécanismes impliqués dans le rejet chronique sont difficiles à cerner ; ils comprennent des facteurs immunologiques (réaction alloimmune à bas bruit) et    des    facteurs    non    immunologiques    (ischémie,    toxicité    médicamenteuse, hypertension artérielle…). Irréversibles, ils conduisent à la destruction du transplant ; il n’y a pas à l’heure actuelle de traitement du rejet chronique.

 

 

Exemple de la transplantation médullaire

Dans certains cas, le problème est inversé et c’est le greffon qui réagit contre l’hôte; c’est la GVH (graft versus host disease). Ainsi, dans les greffes de moelle, les cellules immunologiquement compétentes du donneur réagissent contre les antigènes de l’hôte, aboutissant à des lésions de multiples tissus (peau, tube digestif, foie). Dans la peau, l’épiderme est infiltré par des lymphocytes qui induisent des nécroses monocellulaires    épithéliales.    Dans    le    rectum,    les    glandes    de    Lieberkühn    sont nécrosées et détruites par un infiltrat lymphoïde. La GVH évolue de façon aiguë (dans les 100 jours après la greffe) ou chronique.

 

CHAPITRE 6

 

 

PATHOLOGIE VASCULAIRE

 

 

 

 

 

 

 

6-1- PATHOLOGIE DE LA PAROI VASCULAIRE - ATHÉROME

6-1-1- Pathogénie de l’athérome

6-1-2- Anatomie pathologique

 

 

6-2- THROMBOSE

6-2-1- Physiopathogénie de la thrombose

6-2-2- Anatomie pathologique

6-2-3- Variétés topographiques de thromboses

 

 

6-3- ISCHÉMIE - INFARCTUS

6-3-1- L’ischémie

6-3-2- L’embolie

6-3-3- Infarctus

6-3-3-1- Infarctus blanc

6-3-3-2- Infarctus rouge

6-3-4- Infarcissement hémorragique

 

 

6-4- STASE VASCULAIRE

6-4-1- La congestion

6-4-2- L’apoplexie

6-4-3- L’hémorragie

6-4-4- Le choc

 

CHAPITRE 6

 

 

PATHOLOGIE VASCULAIRE

 

 

 

 

 

 

6-1- PATHOLOGIE DE LA PAROI VASCULAIRE - ATHÉROME

TP: Plaque d’athérome

 

 

La maladie athéromateuse (cf schéma) est définie par l’O.M.S. (1957) comme une “association variable de remaniements de l’intima des artères de grand et moyen calibre, consistant en une accumulation segmentaire de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calciques, le tout accompagné    de    modifications    de    la    média”.    Aucune    de    ces    lésions    n’est pathognomonique, seule leur association constitue l’athérosclérose. On retrouve, avec ces différentes lésions, la notion de sclérose et de perte d’élasticité des parois artérielles, décrites par les anciens auteurs sous le terme    générique d’artériosclérose (athérome, artériolosclérose, médiacalcose); celle-ci se définit actuellement plutôt comme     une variété de dystrophie des artères se traduisant par une induration de leur paroi.

 

 

6-1-1- Pathogénie de l’athérome

L’athérome est une maladie complexe, dynamique, mettant en jeu de multiples facteurs exogènes et endogènes qui interfèrent entre eux.

 

 

Facteurs liés à la paroi vasculaire

- La localisation des lésions (zones de turbulence, bifurcations) incite à penser que les phénomènes hémodynamiques ont un rôle important.

-    L’altération    endothéliale    est    indispensable    à     la    constitution        de    lésions athéromateuses:    agression    de     l’endothélium    par    des        facteurs    mécaniques, hémodynamiques, anoxiques, chimiques, autoimmuns, métaboliques…

- Le vieillissement de la paroi artérielle est indispensable, un athérome ne peut se constituer que sur une paroi    lésée    lors    du    vieillissement    normal    ou    d’une artériosclérose    précoce    (différence    avec    l’infiltration    lipidique    pariétale        des hyperlipidémies majeures).

 

 

Facteurs sanguins

 

Les lipides, en particulier le cholestérol, sont véhiculés dans le sang sous forme de lipoprotéines; celles-ci sont divisées en 2 groupes en fonction de leur densité: Schéma

 

. VLDL et LDL (Very Low et Low Density Lipoprotein)

. HDL (High Density Lipoprotein).

L’augmentation du cholestérol ou des triglycérides des VLDL et LDL représente un    facteur    pathogénique    de    grande    importance    dans    le    développement    de l’athérosclérose, ainsi que la diminution absolue ou relative du cholestérol des HDL. Le catabolisme des LDL riches en cholestérol estérifié se produit dans la paroi aortique au niveau des myocytes. Il peut s’accumuler dans les myocytes qui prennent l’aspect de cellules spumeuses (lipophages, cellules xanthomateuses); ce stockage excessif entraîne leur désintégration et la libération, dans le tissu interstitiel, du cholestérol sous forme estérifiée ou non.

 

 

6-1-2- Anatomie pathologique

La maladie athéromateuse évolue en différents stades, pendant de nombreuses années:    au début “stries lipidiques“, jaunâtres, allongées dans le sens du vaisseau, à peine saillantes. Histologiquement : corps gras intra et extra-cellulaires dans l’intima. Cette lésion est réversible, précoce, visible dès l’âge de 10 ans au niveau de l’aorte.

 

 

Plaque d’athérome (cf TP 5)    :     pustule        surélevant     l’intima,     à    surface    lisse, brillante, jaune à centre blanchâtre. La plaque est opaque, de consistance dure; à la section, il existe une nécrose centrale, la bouillie athéromateuse. Histologiquement:        le        centre     est            occupé        par     une     nécrose            granuleuse éosinophile,        riche    en     cristaux        lancéolés         d’acides    gras    et         de        cholestérol, répondant    à        l’infiltration    lipidique.        Les    cellules    musculaires         lisses        intimales sont chargées et entourées de lipides, de collagène, de fibres élastiques avec en profondeur des dépôts faits de débris de cellules et de lipides        extra-cellulaires.    Il existe déjà une légère    atrophie     de     la     média     avec     sclérose.        Des         calcifications peuvent être visibles.

 

 

Plaque d’athérome remaniée: il s’agit d’une plaque d’athérome modifiée par

- une ulcération de l’endothélium qui favorise la thrombose et d’éventuels emboles

- des hémorragies qui dissocient la paroi artérielle et viennent ou bien de la lumière du vaisseau ou des vasa vasorum qui ont pénétré dans la média.

- de la nécrose

- des calcifications

- des anévrysmes : la média, atrophiée et fibreuse se laisse distendre par l’onde sanguine créant une poche kystique où le sang coagule sur les parois.

 

 

 

Conséquences de l’athérosclérose et complications

 

 

Au niveau des artères viscérales:

La sténose de la lumière est due aux lésions endoartérielles d’où l’hypoxie des territoires irrigués par l’artère modifiée. L’installation progressive de cette sténose permet    l’organisation    d’une    circulation    de    suppléance.    La    thrombose, dans ce territoire sténosé, entraîne un accident aigu (infarctus, gangrène).

 

 

Au niveau de l’aorte

Les embols athéromateux sont favorisés par l’ulcération intimale, parfois provoqués par l’artériographie.

Les thromboses focales sont également favorisées par l’ulcération intimale ou les poches anévrysmales.

Les anévrysmes sont dus à l’atrophie et à la fibrose de la média. Il y a dilatation de la lumière vasculaire et formation de cavités de volume variable qui peuvent se rompre, mais aussi comprimer les collatérales du sujet jeune non athéromateux.

La dissection aortique. peut être soit primitive non athéromateuse chez le sujet jeune, soit    athéromateuse. Il s’agit d’une colonne de sang qui circule dans l’épaisseur de la paroi aortique entre les 2/3 internes et le 1/3 externe de la média.

 

 

6-2- THROMBOSE

TP: Thrombose artérielle aiguë, organisée

 

 

On appelle thrombose la formation d’un caillot (thrombus) dans les cavités vasculaires (artères, veines, capillaires ou cavités cardiaques) durant la vie. Cette définition élimine les caillots post mortem et les caillots d’hémostase extravasculaire (hématome).

 

 

6-2-1- Physiopathogénie de la thrombose

La thrombose dépend de la combinaison de trois facteurs:

- Altération de la paroi vasculaire. Le plus souvent due à l’athéromatose mais pouvant être liée à de multiples facteurs comme par exemple la dilatation endoartérielle par ballonnet.

- Hypercoagulabilité

- Anomalies du flux sanguin. Il s’agit en général d’une diminution du

 

flux, mais des turbulences, notamment dans les cavités    cardiaques    (fibrillation auriculaire) peuvent être en cause. L’anomalie du flux peut également être liée à une hyperviscosité du sang (ex: polyglobulie…)

 

Mode de formation du thrombus mixte:

- au début, adhérence des plaquettes sur la lésion endothéliale, activation des facteurs plasmatiques de la coagulation, aggrégation plaquettaire et formation    d’un thrombus plaquettaire (blanc)

- puis, coagulation progressive de la fibrine enserrant dans ses mailles les éléments figurés du sang. Du fait des turbulences, les différents composants vont se disposer régulièrement en stries rouges et blanches (stries de Zahn)

- enfin, en aval se forme un thrombus de coagulation rouge constituant la queue du thrombus.

 

 

6-2-2- Anatomie pathologique

Le thrombus formé in vivo, est ferme, sec, adhérent à la paroi vasculaire. Ses caractéristiques le différencient du caillot post mortem qui est élastique, lisse et moule les cavités. Suivant sa structure, on distingue trois variétés:

. Thrombus blanc: il est fréquent, toujours petit; c’est un caillot de

conglutination, formé de plaquettes et d’un peu de fibrine. Il s’observe dans les capillaires et les petites artères.

. Thrombus rouge: d’observation exceptionnelle in vivo, il est constitué par un caillot rouge identique à celui que l’on obtient par la coagulation brusque du sang in vitro. Au microscope on observe un réseau fibrineux enserrant tous les éléments figurés du sang. C’est un caillot de coagulation. Il ne se forme que dans des circonstances    très    particulières:    injection    accidentelle    ou    expérimentale    d’une substance coagulante (sang hétérologue, éther) ou substance    toxique    (venin    de serpent).

. Thrombus mixte: c’est le plus fréquent et le type habituel des thrombus observés en clinique. On lui décrit trois parties:

- la tête située au niveau de l’implantation du caillot, blanchâtre, formée de plaquettes conglutinées

- le corps, partie intermédiaire stratifiée, est formé d’une alternance de zones blanches et rouges. Les zones blanches répondent    à    une    conglutination plaquettaire et à de la fibrine, les zones rouges à un coagulum fibrino-cruorique. Cette alternance est due à l’effet de turbulence circulatoire engendrée par la thrombose.

- la queue, rouge, est uniquement formée par un caillot de coagulation;

elle prolonge le thrombus sur une plus ou moins grande longueur.

Suivant la topographie, on distingue des thrombus pariétaux et oblitérants.

Le thrombus pariétal se rencontre là où la circulation est la plus rapide: grosses artères, coeur. Il n’est implanté que sur une partie de la circonférence du vaisseau dont

 

il rétrécit la lumière. La stase joue un rôle    important,    par    exemple,        dans    le rétrécissement mitral, un thrombus mural peut se former en amont dans    l’oreillette gauche. Les lésions pariétales jouent également un rôle important, par exemple développement d’un thrombus mural au contact d’un infarctus du myocarde, d’un thrombus valvulaire au cours d’une endocardite, ou d’un thrombus aortique sur ulcération athéromateuse.

Le thrombus oblitérant siège essentiellement dans les petits vaisseaux et surtout les veines; il obstrue totalement la lumière du vaisseau.

 

 

Exemple:    Thrombose    aiguë    (cf TP 5):    Il    s’agit    ici    d’un    thrombus    mixte, adhérant à la paroi, et obstruant une grande partie de la lumière du vaisseau.

 

 

Evolution anatomique du thrombus

L’organisation est l’évolution habituelle.

 

 

Exemple: Thrombose organisée (cf TP 5): On va observer une     résorption progressive des éléments du caillot    fibrino-cruorique    et        son        remplacement     par un bourgeon     charnu    inflammatoire        développé        à     partir     des     histiocytes    et        des fibroblastes de la paroi vasculaire. A partir des vasa vasorum, va se faire en même    temps    une    pousse    vasculaire     qui    envoie     des    capillaires    à    travers         la média dans le    tissu    conjonctif     néoformé.        Les     néovaisseaux            ainsi     constitués peuvent, dans de rares cas,        être    fonctionnels        et    assurer     une         reperméabilisation partielle de la thrombose.

 

 

La lyse spontanée est rare ; elle se ferait par un processus de fibrinolyse. Elle peut être favorisée par la thérapeutique, en particulier l’emploi    d’enzymes    fibrinolytiques (urokinase, streptokinase…)

 

 

Le    ramollissement    puriforme est    une     autre    variété    de    lyse,     propre    aux volumineux    thrombus    renfermant    beaucoup    de    leucocytes;     ceux-ci    liquéfient    la fibrine par action de leurs enzymes protéolytiques. Le caillot se transforme en un liquide jaunâtre, visqueux, rappelant l’aspect du pus mais sans pyocytes. Ce type de ramollissement est fréquent dans les thromboses auriculaires.

 

 

Le ramollissement purulent    est exceptionnel, c’est l’infection primitive ou secondaire du caillot par des germes, qui entraîne une désintégration de celui-ci et des risques d’embolie septique.

 

 

 

La mobilisation du caillot s’observe    dans    les    thromboses    récentes,    c’est

l’accident évolutif majeur source d’ embolies.

 

 

La calcification est possible (varices par exemple).

 

 

6-2-3- Variétés topographiques de thromboses

 

 

Thrombose veineuse

- siège le plus fréquent: les membres inférieurs (veines du mollet), mais aussi les veines profondes (pelviennes)

- facteurs étiologiques: ce sont principalement le ralentissement circulatoire ou stase liée à l’alitement, les lésions de la paroi veineuse secondaires à un traumatisme chirurgical et les facteurs généraux d’hypercoagulabilité.

- conséquences:

. locales, liées à la stase: oedème ou infarcissement hémorragique, lésions trophiques; un cas particulier est la thrombose portale (thrombose portale entraînant le développement d’une circulation de suppléance (varices oesophagiennes)).

.    générales:    risque    d’embolie    en    particulier    dans    la    circulation pulmonaire.

 

 

Thrombose artérielle

- siège ubiquitaire, mais fréquence des localisations coronaires, cérébrales et des membres inférieurs

- essentiellement due à des lésions de la paroi artérielle    (athérosclérose, artériopathie inflammatoire)

- conséquences: ischémie pouvant entraîner suivant la localisation: infarctus ou gangrène

 

 

Thrombose intracardiaque

- Localisation:    thrombus    mural    au    contact    d’un    infarctus    du    myocarde, thrombose de l’oreillette gauche dans le rétrécissement mitral, thrombose valvulaire des endocardites.

- Conséquences: migration embolique dans la grande circulation (cérébrale, rénale, membres inférieurs)

 

Coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD)

C’est la formation de multiples foyers de thrombose à l’intérieur de vaisseaux apparemment normaux, sans cause locale évidente, au cours d’accidents obstétricaux, d’embolies graisseuses, de septicémies, de leucémies,    de     micro-angiopathies;    elle s’accompagne        d’un    syndrome     de     consommation    des    facteurs     de    coagulation (plaquettes,    fibrinogène)    avec    accidents    hémorragiques    et     fibrinolyse. Histologiquement, il existe de    multiples    thrombus     fibrino-plaquettaires    dans        les artérioles, les veinules et les capillaires. Ces obstructions siègent principalement dans les capillaires glomérulaires et pulmonaires.

 

 

6-3- ISCHÉMIE - INFARCTUS

TP: infarctus du rein, infarctus du myocarde

 

 

6-3-1- L’ischémie désigne l’arrêt ou la diminution    (ischémie    relative)    de    l’apport sanguin artériel dans un territoire donné de l’organisme. On identifie :

- des causes locales: obstacle sur la circulation artérielle, telles l’athérosclérose, la thrombose artérielle, l’embolie, les artériopathies non athéromateuses, plus rarement compression d’une artère (garrot, hématome, tumeur) ou spasme

- des causes générales: un état de choc, un collapsus vasculaire, un bas débit cardiaque ou une hypercoagulabilité sont également des causes d’ischémie.

Sa conséquence la plus grave est la nécrose tissulaire; celle-ci n’est cependant pas constante. Le retentissement de l’ischémie sur un organe dépend:

- de sa rapidité d’installation

- de la sensibilité du tissu et de son état fonctionnel

- du développement d’une circulation de suppléance

- de l’intensité et de la durée de l’ischémie

Exemple: ischémie cardiaque par lésions coronaires passagères (angor) ou prolongées

(infarctus myocardique).

Histologiquement, les lésions de nécrose consécutives à l’ischémie ne sont visibles qu’au bout de 6 heures. Puis les cellules inflammatoires (polynucléaires d’abord) colonisent le foyer de nécrose, attestant si besoin était de sa constitution ante- mortem.

 

 

6-3-2- L’embolie est la migration intravasculaire d’un corps étranger, et son arrêt brusque dans un vaisseau dont le calibre est insuffisant pour lui laisser passage. Le corps étranger s’appelle un embole; il est le plus souvent constitué par un caillot

 

sanguin; les embolies ont des conséquences variables parfois dramatiques, qui sont fonction de la nature de l’embole et de son trajet. Les thromboses veineuse et

schéma thromboembolique

 

cardiaque droites, en migrant, sont à l’origine d’embolies de la petite circulation (pulmonaire), alors que les thromboses artérielle et cardiaque gauche sont à l’origine d’embolies de la grande circulation. On distingue différents types d’embolies :

- Le caillot sanguin, fibrinocruorique, représente 95% des emboles. Il peut être mobilisé précocément du fait de son peu d’adhérence ou secondairement, vers les 5-

10ème jours, par fonte purulente.

Son point de départ est le plus souvent veineux (membres inférieurs, petit bassin). Il entraîne alors une embolie pulmonaire.

schéma maladie thromboembolique

Les thromboses artérielles sont plus rarement à l’origine d’embolies; elles sont en effet lentement évolutives et en règle organisées. Elles peuvent provenir d’un thrombus partiel développé sur un anévrysme ou une plaque d’athérome ulcérés de l’aorte ou de ses branches.

Les thromboses cardiaques peuvent également être à l’origine d’embolies par mobilisation du caillot. Il peut s’agir d’un thrombus mural développé dans le ventricule gauche, au contact d’un infarctus du myocarde,        d’une    thrombose    de l’oreillette    gauche    au    cours    d’un    rétrécissement    mitral,    ou    d’une    végétation valvulaire au cours d’une endocardite. Les embolies sont alors artérielles et siègent dans la grande circulation.

- Les emboles d’autre nature sont plus rares

- emboles microbiens (septicopyohémies, abcès)

- cellules cancéreuses, à l’origine des métastases

- embolies gazeuses, au cours d’une effraction vasculaire ou après décompression brutale (maladie des caissons, plongeurs)

- embolies graisseuses compliquant une fracture ou un polytraumatisme

-    embolies    de    moelle    osseuse:    après    fracture    ou    intervention orthopédique; au cours de massage cardiaque

- embolies parasitaires (bilharziose, filariose, hydatidose)

- embolies athéromateuses (calcaire et cholestérolique)

L’embole suit habituellement la direction du courant sanguin normal; détaché du thrombus au niveau d’une veine périphérique, il atteint le coeur droit, puis l’artère pulmonaire où il s’arrête à un niveau variable, tronc ou ramification intra- parenchymateuse. L’embole né du coeur gauche ou de l’aorte s’arrête dans un tronc artériel de la grande circulation.

Conséquences des embolies

- locales

 

- perturbations circulatoires liées à l’obstruction vasculaire    (ischémie aiguë pouvant entraîner la constitution d’un infarctus)

- conséquences liées à la nature de l’embole: un embole septique entraîne un abcès métastatique ou peut être responsable d’un anévrysme par lyse microbienne de la paroi vasculaire. Un embole néoplasique peut être à l’origine d’une métastase tumorale.

- générales

Elles sont surtout le fait des embolies pulmonaires, les plus graves et parmi les plus fréquentes: mort subite, par embolie massive, mais aussi par pluie d’emboles de petite taille. Toutefois, il n’existe pas de parallélisme obligatoire entre le degré d’obstruction vasculaire et le retentissement fonctionnel.

 

 

6-3-3- Infarctus

Ce terme, créé par Laennec pour décrire cette lésion dans le poumon, vient du verbe infarcir, remplir (de sang). En fait, sa définition est devenue: foyer circonscrit de nécrose    ischémique    dû    à    une    oblitération    artérielle    (ou    à    une    insuffisance circulatoire), avec ou sans infiltration hémorragique. On définit la nécrose ischémique (ou de coagulation) comme une nécrose due à un arrêt total (ischémie) ou à une diminution de la circulation artérielle.

Les causes de l’infarctus sont:

- locales: l’infarctus dans un territoire donné est en général provoqué par l’occlusion de l’artère    irriguant ce territoire. Cette obstruction peut être due à une thrombose le plus souvent associée à des lésions d’athérosclérose (infarctus du myocarde) ou à une embolie fibrinocruorique (infarctus du poumon).

- générales : hypoxie, chocs hypovolémiques.

Du point de vue évolutif, on peut distinguer plusieurs phases:

- à un stade précoce (inférieur à 6 h) la lésion n’est pas visible avec les techniques conventionnelles.

- ensuite pendant    48 heures la lésion, plus ou moins limitée, a une forme pyramidale dont la base est tournée vers la périphérie de l’organe. Histologiquement, on retrouve un territoire de nécrose de coagulation associée en périphérie à des phénomènes inflammatoires aigus.

- jusqu’à une semaine environ le foyer d’infarctus est le siège d’une détersion riche en macrophages qui ont remplacé les polynucléaires.

- plus tard, on observe une rétraction cicatricielle du territoire d’infarctus avec constitution d’une cicatrice fibreuse souvent rétractile.

 

Selon leur localisation, les infarctus sont de deux types : blancs lorsque la zone nécrotique est exsangue, rouges (ou hémorragiques) lorsque la nécrose est infiltrée de sang.

 

 

6-3-3-1- Infarctus blanc

C’est un territoire de nécrose exsangue due à l’oblitération d’une    artère terminale, comme dans le coeur, le rein ou la rate. Il s’agit d’une nécrose de coagulation conservant les contours cellulaires.

 

 

Exemples:

L’infarctus du rein (cf TP 6) est l’un des exemples les plus typiques et les plus fréquents de l’infarctus blanc.

. Macroscopie: on observe une zone triangulaire     à    base    corticale,    à        pointe dirigée vers le hile. Cette zone est blanc jaunâtre, sèche; elle est bien limitée    du parenchyme    qui    l’entoure    et    sur    lequel    elle    tranche    nettement        par     sa coloration.

. Histologie: le tissu     nécrosé     se    reconnaît     à     une     perte     de     la    colorabilité        des noyaux,     et    à        une     coloration     plus     intense         du    cytoplasme        par    l’éosine.     Il     ne persiste     plus     que         des    fantômes     de    cellules     dont     on    devine        la        silhouette. Toutefois,     l’architecture     du        tissu     demeure         visible:         c’est         une        nécrose         de coagulation.     En    bordure    de        l’infarctus        dans        le        tissu     sain,         apparaît     une congestion des capillaires associée à des phénomènes de     diapédèse     des    globules rouges;        ceux-ci            déterminent            un            liseré         congestif             parfois            visible macroscopiquement.             Une        infiltration         hémorragique        secondaire         due         à        des micro-anastomoses         vasculaires         peut     être         observée     dans    le        foyer     de     nécrose. Enfin,    la         zone         nécrotique     est         pénétrée        par        des        polynucléaires         et        des macrophages        qui        migrent         à         partir        des        vaisseaux         et     tendent     à         infiltrer l’infarctus.        Ultérieurement         l’évolution         se        fait         le         plus     souvent     vers        une cicatrice fibreuse rétractée après résorption du matériel nécrosé.

 

 

L’infarctus du myocarde (cf TP 6) présente une importance particulière du fait de    sa    grande    fréquence    et    de    sa    gravité.    Il    est    dû,    le    plus    souvent    à l’athérosclérose coronarienne.

La    topographie    du    territoire    de        nécrose        est    déterminée    par    le     siège        de l’obstruction. Il s’agit le plus souvent d’infarctus antérieurs, antéroseptaux ou postérieurs du côté gauche. Les    infarctus    atteignant    le    ventricule    droit    sont exceptionnels.

 

La taille est variable, par définition, elle est supérieure à 2 cm2.

Il    peut    atteindre    la    totalité    de    la paroi,    de    l’endocarde    à    la    région    sous épicardique ou parfois n’intéresse que le territoire sous endocardique.

Il s’agit en général d’un infarctus blanc.

L’évolution est variable    avec        des        complications    locales:        thromboses        pariétales, rupture pariétale ou d’un pilier, troubles    du    rythme,        péricardite,        anévrysmes ventriculaires    séquellaires,    ou    des    complications    générales:    insuffisance cardiaque gauche, embolies.

 

 

Autres exemples : infarctus de la rate, infarctus cérébral (ramollissement).

 

 

6-3-3-2- Infarctus rouge

L’infarctus rouge correspond à un foyer de nécrose ischémique dans lequel est apparue    secondairement    une    inondation    sanguine    venant    d’une    circulation anastomotique.

Exemple:

L’infarctus pulmonaire est un infarctus rouge dû à une embolie ou une thrombose dans une artère pulmonaire.

. Macroscopie: initialement foyer rougeâtre, congestif, mal limité, de consistance un peu plus ferme. Après 48 heures, aspect caractéristique: foyer triangulaire à base pleurale s’il est périphérique, arrondi s’il se situe en plein parenchyme, rouge noirâtre, très dense.

. Histologie: nécrose de coagulation touchant tout le tissu pulmonaire mais conservant le dessin du réseau alvéolaire; secondairement s’y associe une infiltration hémorragique massive des lumières alvéolaires. La résorption    commence    vers    le

7ème    jour,    marquée    par    l’apparition    d’un    granulome    inflammatoire    et    d’une organisation conjonctive qui aboutiront à une cicatrice fibreuse, rétractée, souvent pigmentée d’hémosidérine. Une complication fréquente est la surinfection, réalisant un infarctus suppuré.

. Pathogénie

L’obstruction, par l’embolie, de l’artère pulmonaire provoque:

- par irritation    des    plexus    neurovégétatifs    de    sa    paroi,    une    vaso- constriction    artériolaire:    le     résultat    immédiat    est    une        anoxie        et    une    nécrose ischémique des cloisons alvéolaires.

- par phénomène réflexe, l’ouverture des anastomoses (normalement fermées) entre l’artère bronchique, l’artère et la veine pulmonaire.

 

L’anoxie des cellules endothéliales des capillaires alvéolaires    entraîne    une vasodilatation    réflexe:    celle-ci,    associée    à    l’ouverture    des    anastomoses,    permet l’inondation sanguine du territoire nécrosé quand il existe une stase pulmonaire.

 

6-3-4- Infarcissement hémorragique

C’est    une    nécrose    de    type    hémorragique    consécutive    à    une    obstruction veineuse. Elle s’observe dans de nombreux organes (poumon, rate, rein,    intestin, testicule). Ses caractères macroscopiques, histologiques et évolutifs sont ceux    d’un infarctus rouge.

Exemple : infarcissement hémorragique intestinal par thrombose de la veine mésentérique.

 

 

6-4- STASE VASCULAIRE

TP: Foie cardiaque

 

 

6-4-1- La congestion se définit comme une augmentation de la quantité de sang contenue dans les vaisseaux d’un organe ou d’un tissu. Elle peut être active ou passive.

 

 

La congestion active fait partie de la phase initiale de la réaction inflammatoire, elle se traduit par une rougeur et une élévation de la température locale; le type en est l’exanthème des maladies infectieuses (taches rouges disparaissant à la pression). Histologiquement,    on    observe    une    vasodilatation    accompagnée    de    turgescence endothéliale. Les espaces périvasculaires sont souvent siège d’oedème.

 

 

La congestion passive (ou veineuse) se distingue bien cliniquement    de    la congestion active: refroidissement, teinte bleutée ou rouge violacée des organes intéressés (cyanose), souvent tuméfaction due à l’oedème de stase. Elle peut être due:

- à un obstacle mécanique sur la circulation de retour: compression par une tumeur, par un utérus gravide; obstruction veineuse par une thrombose; altération des parois veineuses: insuffisance valvulaire des varices (congestion passive localisée ou régionale).

- à une cardiopathie: insuffisance cardiaque gauche par sténose mitrale

entraînant une stase dans la circulation pulmonaire; insuffisance cardiaque droite, responsable d’une congestion passive périphérique (congestion passive systémique).

Le ralentissement du    courant    veineux    entraîne    une    insuffisance    d’apport d’oxygène ou hypoxie. La stase veineuse favorise également la thrombose et peut entraîner des altérations parenchymateuses (stéatose du foie, atrophie cutanée en cas de varices) et au maximum des lésions de nécrose.

 

 

 

Exemples:

Foie cardiaque (cf TP 6): c’est    l’exemple    le    plus         classique    du        retentissement parenchymateux    de    la    congestion    passive     liée    à        une        insuffisance    cardiaque droite. Le foie cardiaque dans sa forme classique, d’évolution chronique, est la conséquence la plus habituelle de l’insuffisance cardiaque droite ou globale. Il résulte de l’hyperpression     dans    l’oreillette     droite,        qui    entraîne    une     congestion dans le domaine des veines sus-hépatiques.

Clinique: le foie est augmenté de volume, sensible; sa compression à travers la paroi    abdominale    entraîne    une    turgescence    des    jugulaires    (reflux hépatojugulaire).

Macroscopie: le foie est augmenté    de    volume,    rouge    sombre;    à    la     coupe,     il s’écoule    du    sang    noirâtre    des    veines        sus-hépatiques    béantes.     La        tranche    de section présente une alternance de zones rouge sombre,     centrées     par        les    veines centrolobulaires, et de zones plus claires; c’est le foie muscade.

Histologie: l’augmentation de la pression veineuse se répercute sur les veines sus-hépatiques    jusque    dans    le    lobule,    déterminant    une    dilatation        des    veines sus-hépatiques et des sinusoïdes,     et    une    nécrose    du        parenchyme.    L’étendue    de la zone congestive dépend de l’intensité de la stase.

D’abord limités aux sinusoïdes qui entourent la veine, puis    plus        étendus,    ces foyers         hémorragiques         vont     confluer    avec    ceux        des        lobules         voisins,     et s’accompagner     d’une     nécrose    des    hépatocytes.        Il        ne         demeure     qu’une        mince bande    de    parenchyme        hépatocytaire        autour    des        espaces    porte:    c’est    le        lobule interverti. Une stéatose de la zone médiolobulaire        peut        s’associer     à     ces    lésions. A    un        stade    tardif,    peut    survenir        une        sclérose     centrolobulaire,        ponctuée     de dépôts ferriques mais il n’existe pas de vraie cirrhose.

Le foie cardiaque aigu rapidement mortel représente une variante        anatomique, caractérisée par la rapidité de constitution des lésions et leur intensité; nécrose massive    et    hémorragie    des    régions        centrolobulaires,        dues        à    une        obstruction relativement     brutale    de        la     veine    cave    inférieure    ou    à    un        ralentissement brusque de la circulation dans celle-ci. Cette lésion peut régresser.

 

 

Le poumon cardiaque est un autre exemple de congestion passive. Il est lié à une insuffisance cardiaque gauche (rétrécissement aortique, insuffisance aortique ou rétrécissement mitral); celle-ci entraîne une hyperpression sanguine dans le poumon. Il en résulte un transsudat de plasma des capillaires interstitiels vers les alvéoles.

 

Au stade aigu : c’est l’oedème aigu du poumon (OAP). Les poumons sont lourds, augmentés de volume; ils ont une teinte rouge noirâtre et laissent échapper à la coupe une sérosité spumeuse souvent hémorragique. A l’examen histologique, les alvéoles sont remplis d’oedème et d’hématies.

Cette    inondation    alvéolaire    explique    la    symptomatologie    observée    (détresse respiratoire, expectoration mousseuse, râles crépitants).

En cas d’évolution prolongée, les poumons sont volumineux, denses, de teinte rouge tirant sur le brun; c’est    l’aspect    d’induration    brune;    l’examen    histologique retrouve,    outre    les    lésions        d’alvéolite    oedémateuse    ou        hémorragique,    des macrophages chargés d’hémosidérine dans les cavités alvéolaires. La stase pulmonaire prolongée entraîne des altérations des parois alvéolaires, notamment leur fibrose, et une hypertension artérielle pulmonaire.

 

 

6-4-2- L’apoplexie est un foyer d’infiltration hémorragique, avec ou sans nécrose, sans oblitération ni lésion vasculaire. Cette lésion est la conséquence d’une perturbation circulatoire fonctionnelle. Ces lésions s’observent principalement dans le pancréas et l’appareil    génital    féminin    et    surviennent    en    période    d’activité    fonctionnelle (digestion pour le pancréas, activité hormonale pour la sphère génitale).

Exemple: apoplexie tubo-ovarienne, infiltration hémorragique de l’ovaire et de la trompe en période ovulatoire.

 

 

6-4-3- L’hémorragie est l’irruption de sang en dehors des cavités vasculaires.

Elle peut être:

- externe avec effraction d’une paroi vasculaire et du revêtement    cutané

(ex: plaie fémorale)

- interne: soit tissulaire infiltrant le tissu voisin, soit intra-cavitaire dans les séreuses (ex : hémopéricarde, hémopéritoine) ou dans un conduit digestif, aérien, génital, avec extériorisation plus ou moins rapide (ex: hématémèse, hémoptysie, hémosalpynx).

Elle peut

- être due à une rupture vasculaire, traumatique ou spontanée par augmentation brutale de la pression artérielle dans un vaisseau à paroi lésée, (ex: anévrysme artériel, dissection aortique).

- apparaître sans lésion de la paroi capillaire, par érythrodiapédèse, en cas de    stase    circulatoire    importante    ou    dans    certaines    inflammations,    dites hémorragiques.

Les hémorragies tissulaires réalisent:

 

- un purpura pétéchial, fait de multiples taches hémorragiques de tailles variées, dans la peau, les muqueuses, les séreuses

- des ecchymoses, plus étendues

- des hématomes, collections sanguines importantes.

L’évolution d’une hémorragie tissulaire se fait normalement vers la résorption, d’autant plus lente    que    l’hémorragie    est    plus    étendue,    à    l’aide    d’une    réaction inflammatoire: la réaction inflammatoire aiguë, faite d’un afflux de polynucléaires, se fait en quelques heures; en quelques jours, la destruction des hématies libère de l’hémosidérine qui apparaît phagocytée par des macrophages ou à l’état libre dans les tissus. Les autres possibilités évolutives sont:

-    la    formation    d’une     cicatrice    fibreuse    mutilante,    pigmentée d’hémosidérine.        Cette    fibrose        peut    également        contenir     du    calcium    (nodule sidérocalcaire)

- l’enkystement d’un hématome important par une sclérose périphérique

(hématome enkysté)

- la surinfection par des germes divers, créant un abcès à centre hémorragique.

 

 

6-4-4- Le choc est un état de défaillance circulatoire aiguë entraînant une mauvaise irrigation sanguine des tissus avec déficit de l’apport en oxygène et aboutissant rapidement à une anoxie tissulaire. Le tableau clinique est variable, lié à la cause mais on observe toujours une chute tensionnelle associée à une pâleur et des sueurs. Les étiologies sont diverses, hémorragique, cardiogénique, toxique,…

Les lésions sont liées à une anoxie ou au moins à une hypoxie brutale.

- l’estomac et l’intestin sont le siège de placards rouges à limites nettes correspondant à des exulcérations hémorragiques de la muqueuse (ulcération de stress): ces lésions entraînent des hémorragies digestives.

- le rein montre une nécrose tubulaire aiguë et un oedème interstitiel. Les cellules épithéliales se nécrosent et desquament en formant des cylindres granuleux et pigmentés d’hémoglobine désintégrée.

- l’encéphale peut être le siège de lésions d’ischémie transitoire régressive ou définitive (ramollissement).

 

CHAPITRE 7

 

 

MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT

 

 

 

 

 

 

 

7-1- RAPPEL EMBRYOLOGIQUE ET PHYSIOLOGIQUE DU DÉVELOPPEMENT

 

 

7-2- DÉFINITIONS

 

 

7-3- PATHOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT: LES MALFORMATIONS

7-3-1- Malformations congénitales dont le diagnostic peut être anténatal

7-3-2- Malformations diagnostiquées après la naissance

7-3-2-1- Malformations simples ou isolées

7-3-2-2- Malformations complexes ou multiples

 

 

7-4 PHYSIOPATHOLOGIE DES MALFORMATIONS

7-4-1 Facteurs d’environnement in utero

7-4-2 Facteurs génétiques

7-4-2-1 Mutations chromosomiques et génomiques

7-4-2-2 Mutations chromosomiques

7-4-2-3 Mutations géniques

 

CHAPITRE    7

 

 

MALFORMATIONS ET PATHOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT

 

 

 

 

 

 

7-1- RAPPEL EMBRYOLOGIQUE ET PHYSIOLOGIQUE DU DÉVELOPPEMENT

 

 

La période embryonnaire correspond aux deux premiers mois de la grossesse. Durant cette période, il y a mise en place des différentes ébauches embryonnaires des organes. Cette mise en place s’effectue par champs d’induction tissulaire, coordonnés dans l’espace et dans le temps. Ces champs, déduits de par la topographie des malformations observées chez l’homme, correspondent à des territoires soumis à l’influence d’une cascade de gènes d’organisation spatiale et de la différenciation des tissus. Quelques gènes régulant ces processus sont partiellement    identifiés.    Les protéines, produits des gènes, se fixent sur l’ADN nucléaire dont elles régulent l’expression. Il s’agit des gènes: PAX de spécification des segments corporels (motif PAired boX) (exemple: Pax 6 dont la mutation est à l’origine d’une aniridie), HOX de spécification cellulaire de ces segments (Homeo bOX: qui ont en commun une boîte homeo), et enfin SOX de différenciation (SRY bOX: de type HMG high mobility) (exemple: Sox 9 dont la mutation est à l’origine d’un nanisme).

 

 

7-2- DÉFINITIONS

 

 

- Malformation primaire: c’est un défaut primitif de la structure d’un organe, ou d’une partie d’un organe, due à    une    anomalie    de    son    développement    (ex: cardiopathies congénitales non syndromiques et bec de lièvre).

- Malformation secondaire (“disruption” des anglosaxons): c’est l’interruption du processus normal de développement d’un organe due à une interférence externe (ex: la cataracte de la rubéole). On notera donc qu’une malformation présente à la naissance (congénitale) n’est pas nécessairement héréditaire.

- Déformation: c’est une anomalie due à une action mécanique externe agissant sur un organe ou une structure normalement formée (ex: pied bot).

- Dysplasie: c’est l’organisation anormale des cellules composant un tissu pouvant atteindre un seul organe (forme localisée: ex: schizencéphalie) ou plusieurs organes (forme systémique: ex: ostéogénèse imparfaite). Il faut la distinguer des

 

hamartomes    qui    sont    composés    des    éléments    tissulaires    bien    différenciés    et constitutifs de l’organe mais agencés dans le désordre.

- Agénésie: c’est l’absence d’un organe par absence d’une ébauche embryonnaire.

- Aplasie: absence de développement d’une ébauche embryonnaire.

- Atrésie: c’est l’absence de lumière d’un organe creux (ex: atrésie de l’oesophage).

 

 

7-3- PATHOLOGIE DU DÉVELOPPEMENT: LES MALFORMATIONS

TP: l’angiome cutané:

 

 

La fréquence des malformations est de 70% dans les avortements du premier trimestre, de 23% dans ceux du deuxième trimestre. Elles représentent 27% des causes de mort de l’enfant.

 

 

7-3-1- Malformations congénitales dont le diagnostic peut être anténatal

Elles sont dépistées par l’échographie. On distingue:

-    l’échographie    précoce    de    datation    réalisée    la    10ème    semaine d’aménorrhée (10SA) posant l’indication éventuelle du caryotype

- l’échographie de bilan morphologique à 20 SA

- et celle d’appréciation de la croissance à 30SA.

Il est convenu de distinguer malformation majeure et malformation mineure, la première nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale.

Les malformations    mineures sont souvent    les    marqueurs    d’un    syndrome polymalformatif qui pose le problème de l’indication éventuelle d’une interruption de grossesse. Un hygroma de la nuque fait rechercher soit un syndrome de Turner, soit une trisomie 21.

Les malformations majeures sont souvent isolées. Quand elles sont de mauvais pronostic, elles posent également le problème de l’indication d’une interruption de grossesse. A l’inverse quand elles sont de bon pronostic, elles permettent une prise en charge néonatale immédiate notamment chirurgicale.

Les exemples de malformations congénitales majeures diagnostiquées avant la naissance sont multiples:

- Cardiopathies: tronc artériel commun;    communication    interventriculaire; tétralogie de Fallot; transposition des gros vaisseaux, ventricule droit à double issue; ventricule unique; atrésies valvulaires (mitrale, pulmonaire ou tricuspide) et sténose

 

aortique supravalvulaire; hypoplasie du coeur gauche (incompatible    avec    la    vie extrautérine).

- Malformations cérébrales: dilatation    ventriculaire;    porencéphalie    (lacunes séquellaires de la substance blanche); malformation de Dandy Walker associant un kyste de la fosse postérieure et une agénésie du vermis du cervelet;    microcéphalie, holoprosencéphalie (absence de division du prosencéphale); agénésie du corps calleux.

- Défauts de fermeture de la ligne médiane: anencéphalie (l’absence de boîte crânienne permet au foetus de détruire son cerveau in utero); méningocèle et spina bifida avec myéloméningocèle à l’autre extrémité du tube neural; extrophie vésicale; laparoschisis;    omphalocèle;    fente    labiogingivale    et    fente    palatine;    hernie diaphragmatique.

- Défauts de cloisonnement: sinus    urogénital;    fistule    recto-vaginale,    recto- vésicale; cloaque avec atrésie rectale haute et fistule digestive (les imperforations anales basses ont un mécanisme différent).

- Atrésies: des choanes; oesophagienne; du grêle (diaphragme duodénal; autres atrésies uniques ou multiples); anomalies de    la    jonction    pyélo-urétérale;    atrésie uréthrale et valves de l’urèthre postérieur (détectées devant une mégavessie et une hydronéphrose).

- Kystes viscéraux:

. rénaux (polykystose rénale bilatérale, dysplasie rénale multikystique unilatérale éventuellement associée à une anomalie de la jonction pyélo-urétérale)

. pulmonaire :s malformation kystique adénomatoïde

. kystes fonctionnels de l’ovaire avec risque de torsion.

- Malformations du squelette:

- atteinte diffuse (nanisme ou ostéogénèse imparfaite)

- atteinte focale: agénésie du radius avec triphalangisme,    déformations, pied bot, section ou amputation d’un segment de membre par bride amniotique

- Malformations des organes génitaux externes: ambiguités sexuelles

- Tumeurs: tératomes sacrococcygiens, néphrome mésoblastique,

neuroblastome (certaines dysplasies tissulaires ont un aspect tumoral à l’échographie anténatale: ce sont les angiomes hépatiques et les lymphangiomes du cou).

 

 

7-3-2- Malformations diagnostiquées après la naissance

7-3-2-1- Malformations simples ou isolées

- Dysplasies:    angiomes    (lymphangiomes,    hémangiomes),    dysplasies tissulaires de type angiomateux monoméliques, angiomes plans métamériques (ex: encéphalotrigemine), malformations vasculaires cérébrales.

 

 

 

Exemple: l’angiome cutané: (cf TP 8): il existe de multiples cavités vasculaires

tantôt    sans    lumière,    tantôt    à        lumière    bien     visible    selon        leur        degré    de maturation. Elles sont agencées    en    lobules    dans    l’hypoderme    et    s’associent        à une composante dermique. Il y a des        pédicules    vasculaires    associés:        gros    troncs artériel et veineux.

 

 

- Anomalie de développement des éléments dérivés de la crête neurale: naevus congénitaux (simples, multiples, géants); troubles de la motricité intestinale: maladie    de    Hirschsprung    (absence    de    cellules    ganglionnaires    dans    le    plexus myentérique de la partie terminale du colon).

- Hétérotopie (ou choristome) est la présence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont normalement absentes.

- Ectopies (défaut de migration d’un organe): gliales (frontale médiane ou parapharyngée latérale), testiculaire (non descente dans les bourses), pancréatique (duodénale ou dans un diverticule de Meckel), thyroïde linguale (par absence de migration cervicale).

- Restes embryonnaires: diverticule de Meckel (vestige du canal vitellin siégeant sur l’iléon terminal; il peut contenir des foyers        d’hétérotopie    gastrique responsable    d’hémorragies),    fibrochondromes    prétragiens     et kystes amygdaloïdes (résidus    latero-cervicaux    des        fentes    branchiales),    kystes    du    tractus    thyréoglosse

(médians).

- Défauts d’adaptation circulatoire: persistance du canal artériel (par non rétraction du tissu ductal), constitution d’une coarctation aortique (en regard du canal artériel par rétraction du tissu ductal qui s’étend anormalement dans l’aorte).

 

 

7-3-2-2- Malformations complexes ou multiples

On distingue:

- les syndromes malformatifs sont des anomalies dues à une cause commune, indépendamment d’une séquence. Ainsi le syndrome de Down est dû à une trisomie 21. Le syndrome de Di George (3ème et 4ème poches branchiales) associe une    aplasie    thymique,    une    hypoplasie    des    parathyroïdes    et    une    cardiopathie congénitale touchant les gros vaisseaux de la base du coeur. Il est souvent dû à une microdélétion du chromosome 22.

- Les malformations de “séquence” sont des anomalies multiples dues à une cascade d’évènements secondaires à un facteur initial unique. Par exemple: une fuite de liquide amniotique ou l’insuffisance du débit urinaire foetal entraîne un

 

oligoamnios, lui-même cause d’une compression foetale avec pied bot, faciès écrasé, dislocation des hanches et souvent hypoplasie pulmonaire majeure cause de mort (séquence de Potter).

 

 

 

 

- Les associations malformatives sont un ensemble d’anomalies, d’étiologie encore inconnue,    qui    s’observent    ensemble    plus    souvent    que    ne    le voudrait le hasard.

Par exemple l’association VACTERL: Vertebral defect, Anal atresia, Tracheo- esophageal fistula and atresia, Radial and Renal abnormalities, Limb abnormalities.

L’association CHARGE: Colobome, Heart disease, Atresia choanes, Retarded

Growth and development, Ear anomalies.

 

 

7-4 PHYSIOPATHOLOGIE DES MALFORMATIONS

TP: polykystose rénale

 

 

On peut distinguer les    facteurs    d’environnement    in    utero    et    les    facteurs génétiques..

 

 

7-4-1 Facteurs d’environnement in utero

- Infectieux

Exemple : rubéole : l’infection durant les deux premiers mois de la grossesse entraîne une embryopathie (les malformations dépendent de la date de l’infection par rapport à la chronologie de l’embryogénèse: cataracte, cardiopathie congénitale, etc..;). Par opposition, les foetopathies sont des maladies infectieuses contractées in utero durant les sept derniers mois de la grossesse.

- Toxique

L’acide    rétinoique ne doit pas être prescrit chez les femmes enceintes car il est susceptible d’induire des malformations crânio-faciales, des fentes palatines et un syndrome ressemblant au syndrome de Di George.

Le diethylstilboestrol prescrit auparavant durant la grossesse était la cause de tumeurs vaginales malignes chez la petite fille et d’anomalies du tractus génital responsables de stérilités masculines ou féminines.

- Physique

L’hyperthermie peut entraîner une microcéphalie, une arthrogrypose de cause neurologique. Les radiations ionisantes peuvent également être en cause.

- Nutritionnel

 

L’alcoolisme    entraîne    un    retard    de    croissance,    un    faciès    anormal    et    un dysfonctionnement cérébral. Le diabète et la phénylcétonurie peuvent également être incriminés.

 

 

 

 

 

- Mécanique

L’immobilité    foetale    de    cause    neurologique    entraîne    une    arthrogrypose; l’oligoamnios est impliqué dans une séquence de Potter, les brides    amniotiques entraînent des amputations de membres.

 

 

7-4-2 Facteurs génétiques

Les mutations chromosomiques et génomiques sont décelées par l’examen du caryotype alors que les mutations géniques ne sont décelées que par les techniques de biologie moléculaire.

 

 

7-4-2-1 Mutations chromosomiques et génomiques

La trisomie 21 est la plus fréquente. Elle associe aux malformations mineures    diagnostiques    habituelles    des     malformations        majeures    telles,    le    canal atrioventriculaire, la maladie de Hirschsprung et des tumeurs comme des leucémies congénitales    susceptibles     de    régresser    spontanément.    Les    autres        trisomies        sont beaucoup plus rares car la majorité d’entre elles sont responsables d’un avortement spontané.

 

 

7-4-2-2 Mutations chromosomiques dues à des microdélétions

exemple : syndrome de Di George (cf 7-3-2-2)

 

 

7-4-2-3 Mutations géniques

. Mutations portant sur des gènes de structure: les mutations d’un des deux gènes codant pour la chaîne alpha 1 du collagène de type I        entraînent    une ostéogénèse imparfaite, alors que les mutations de la portion    clivable     du    procollagène donnent une hyperlaxité cutanée (syndrome d’Ehlers-Danlos).

.    Mutations    portant    sur    des    gènes    de        régulation:    oncogène    RET (chromosome 10): les mutations observées ont des conséquences très variables selon leur site dans le gène. Ainsi, certaines mutations de RET entraînent une forme familiale de maladie de Hirschsprung à révélation précoce. (Les mutations du gène du récepteur de l’endothéline situé sur le chromosome    13    donnent        également     des

 

maladies    de    Hirschsprung    familiales).    D’autres    mutations    de    RET    sont    liées    à l’apparition d’une adénomatose endocrinienne multiple de type II qui se révèle plus tardivement dans la vie; il en est de même des formes familiales du cancer médullaire de la thyroïde.

 

 

 

Exemple: la polykystose rénale (cf TP 8):    la    polykystose    à    transmission

autosomique dominante: un des gènes (PKD1) est situé sur le chromosome 16. Il n’existe pas d’anomalie à la naissance, mais il apparaît progressivement des kystes    rénaux    durant     l’adolescence,    qui     augmentent     de taille et de nombre et aboutissent         à    l’insuffisance        rénale    vers        l’âge     de    50        ans.    Il     se     développe également des kystes hépatiques, des kystes pancréatiques et des anévrysmes cérébraux. La polykystose autosomique    récessive est liée à un autre gène situé sur    le        chromosome    6     et    se         manifeste    dès    la    petite    enfance,         voire     avant     la naissance    par        une        fibrose         hépatique     congénitale     et        des        kystes        rénaux intéressant        la    partie     distale        du    néphron     (reins        microkystiques            ou    reins    en éponge).

Il existe de multiples cavités kystiques dans le    parenchyme    rénal        qui     rendent son    identification    difficile    sur     une    coupe    histologique.    La        présence        sous    la capsule    rénale    de     glomérules    permet    d’identifier    l’organe     et    de    porter     le diagnostic. Les kystes intéressent surtout le tube collecteur.

 

 

Les phacomatoses comme la sclérose tubéreuse de Bourneville, la maladie de Von Hippel Lindau, dont les gènes sont localisés, associent des anomalies    complexes et une prédisposition à certaines tumeurs (cf chapitre 12-4-3-1).

 

CHAPITRE 8

 

 

GENERALITES SUR LES TUMEURS

 

 

 

 

 

 

 

8-1- INTRODUCTION

 

 

8-2- TUMEURS BÉNIGNES, TUMEURS MALIGNES

 

 

8-3- CLONALITÉ

 

 

8-4- DIFFÉRENCIATION, DÉDIFFÉRENCIATION ET ANAPLASIE

 

 

8-5- CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

 

 

8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER

8-6-1- Cytodiagnostic

8-6-2- Biopsie

8-6-3- Examen macroscopique

8-6-4- Examen microscopique

8-6-5- Autres examens

 

 

8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

 

CHAPITRE 8

 

 

GENERALITES SUR LES TUMEURS

 

 

 

 

8-1- INTRODUCTION

 

 

L’homme est un organisme multicellulaire regroupant plus de 1014 cellules organisées en tissus, en organes et en systèmes. Le développement et la croissance sont conditionnés par des processus complexes de régulation de la    prolifération,    la différenciation et la mort cellulaires. Ces phénomènes sont également mis en jeu au cours du renouvellement    des cellules à durée de vie limitée, de la régénération des cellules parenchymateuses détruites et de la cicatrisation des plaies et des lésions inflammatoires. La bonne régulation de ces processus est à l’origine de l’homéostasie tissulaire.

Des    anomalies    moléculaires,    de    cette    régulation    sont    à    l’origine    de proliférations mal contrôlées de groupes de cellules dont l’accumulation aboutit à la formation d’une “tumeur“, macroscopiquement observable ou palpable.

Actuellement,    le    terme    de    ”tumeur”    tend    a    être    employé    au    sens    de “néoplasme” ou de “néoplasie”, c’est-à-dire “toute nouvelle formation tissulaire (plus ou moins volumineuse) ressemblant (plus ou moins) au tissu    normal    homologue (adulte ou embryonnaire) aux dépens duquel elle s’est développée, qui a tendance à persister et à s’accroître et qui échappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire”.

Cette définition permet de rendre compte de plusieurs des caractères    d’une

tumeur :

- il s’agit de    la    prolifération    qualitativement    et    quantitativement anormale des éléments cellulaires d’un tissu organisé

- il existe un accroissement    excessif et incoordonné de la tumeur par rapport aux tissus voisins

- la prolifération tumorale se poursuit après arrêt du “stimulus ” qui lui a donné naissance

- la prolifération tumorale est biologiquement autonome

Anciennement, ou actuellement dans la littérature anglo-saxonne, on désignait par “tumeur” (tumor ) toute augmentation de volume localisée d’un organe ou d’une région    du    corps.    Cette    augmentation    pouvait    correspondre    à    des    processus pathologiques de nature différente :    tumeur    vraie,    pseudotumeur     inflammatoire,

 

dysembryoplasies (hamartomes, choristomes), hyperplasies et hypertrophies. Cette définition correspond maintenant à celle du terme “tuméfaction“. Les tuméfactions qui ne sont pas des tumeurs vraies (néoplasie) sont des “pseudo-tumeurs“.

Les pseudo-tumeurs inflammatoires sont des augmentations locales du volume d’un tissu ou d’un organe dues à une réaction inflammatoire, en général subaiguë ou chronique. Il peut s’agir, entre autres, d’une réaction à corps étranger (cf. chapitre 4), d’un bourgeon charnu inflammatoire ou d’une cicatrice hypertrophique (chéloïde).

En réponse à des stimuli hormonaux, certains organes peuvent être le siège d’une hyperplasie, d’une hypertrophie ou d’une dystrophie (cf. chapitre 2) et, ainsi, avoir un aspect pseudo-tumoral.

Les troubles malformatifs peuvent également donner lieu à des phénomènes pseudo-tumoraux. Le choristome (grec choristos : séparé; -ome : tumeur) résulte de la présence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont absentes normalement (hétérotopie). Il peut s’agir de cellules surrénaliennes sous la capsule rénale, d’un nodule pancréatique sous la muqueuse digestive, ou de tissu neuroglial en dehors de la cavité crânienne (ectopie neurogliale) (cf 7-3-2-1). L’hamartome (grec hamartanein : manquer le but; -ome ; tumeur) est    caractérisé par une quantité excessive ou une disposition anormale, dans un tissu ou un organe, de cellules     qui        y    existent normalement    (il    ne    s’agit    donc    pas    d’une    hétérotopie).    Ainsi,    un    hamartome pulmonaire peut contenir des îlots de cartilage, des vaisseaux sanguins, des structures bronchiques et du tissu lymphoïde.

 

 

8-2- TUMEURS BÉNIGNES, TUMEURS MALIGNES

 

 

Certains critères distinguent classiquement les tumeurs ” bénignes” des tumeurs

” malignes” (cf Tableau I).

 

Tableau I – Critères de distinction entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

 

 

 

 

 

 

effet:

Si cette distinction a une certaine réalité, elle doit cependant être nuancée. En

 

 

- Certaines tumeurs bénignes, comme les fibromatoses ou le fibrome

 

cutané de Darrier et Ferrand, sont mal limitées, sont localement invasives    et récidivent fréquemment après exérèse.

- Il existe un continuum entre certaines tumeurs “bénignes”     et    des tumeurs    ”malignes”    :    adénomes    coliques    et    adénocarcinomes    coliques,    tumeurs urothéliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce passage se fait par un phénomène appelé “progression tumorale”, qui correspond à    l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité.

- Certaines tumeurs malignes ont une évolution locale et ne donnent pas de métastase (exemples: carcinome basocellulaire cutané, gliome cérébral).

- Enfin, il peut arriver que les critères macroscopiques et microscopiques d’une tumeur ne permettent pas d’en affirmer la nature bénigne ou maligne (par exemple, dans le cas des tumeurs endocrines). Dans certains cas, cette nature maligne ne peut être affirmée que par la survenue de métastases (exemple, les tumeurs de la corticosurrénale).

 

 

8-3- CLONALITÉ

 

 

Un clone est un ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale. Une tumeur se développant à partir d’un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se développant à partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se développant à partir d’une seule cellule est dite monoclonale.

Les tumeurs malignes sont monoclonales : la prolifération tumorale représente un même clone cellulaire. Bien que certaines tumeurs bénignes, ou même certaines lésions non tumorales, soient également monoclonales, la monoclonalité peut être un critère de malignité, en particulier dans les tumeurs lymphoïdes. Pour montrer la clonalité d’une population lymphoïde B ou T, on étudie le remaniement du gène de chaîne lourde d’immunoglobulines ou du gène du récepteur T par Southern blot ou par amplification PCR. Pour les autres tumeurs,    le    caractère    monoclonal    d’une population    cellulaire peut être démontré par différentes techniques de biologie moléculaire (étude du profil d’inactivation du chromosome X chez la femme).

 

8-4-. DIFFÉRENCIATION, DÉDIFFÉRENCIATION ET ANAPLASIE

 

 

Les cellules tumorales expriment le plus souvent des caractères phénotypiques rappelant des cellules normales de l’organisme. Ces caractères phénotypiques peuvent être morphologiques, immunohistochimiques ou enzymatiques.

Les tumeurs bien différenciées sont le plus souvent composées de cellules rappelant    leur    tissu    d’origine.    Les    tumeurs    peuvent    au        contraire    exprimer     un phénotype absent de leur organe d’origine (comme    un    ostéosarcome    rénal,    par exemple). La différenciation peut être telle, qu’à fort grossissement, on ne peut distinguer une cellule normale d’une cellule tumorale (comme dans un léiomyome utérin, par exemple). En général, les tumeurs bénignes sont bien différenciées. La différenciation des tumeurs malignes est variable.

Les tumeurs peu différenciées ou indifférenciées sont composées de cellules exprimant peu ou pas de caractère phénotypique particulier. Lorsqu’aucun caractère phénotypique n’est présent, on parle d’”anaplasie” et de “tumeurs anaplasiques” (cf. chapitre 2). Cette anaplasie est spécifique des proliférations malignes. Les tumeurs anaplasiques sont fréquemment le siège de grandes variations de la taille et de la forme du noyau (anisocaryose) et du cytoplasme des cellules. Les cellules sont alors dites “pléomorphes”.

La dédifférenciation d’une tumeur peut apparaître d’emblée ou être liée à la progression tumorale. La progression tumorale est l’acquisition progressive par le clone tumoral de différents caractères de malignité : fort index mitotique, mitoses anormales, invasivité, anisocaryose, dédifférenciation et anaplasie. Cette progression est liée à l’accumulation dans le    clone    tumoral    d’une    succession    d’anomalies

génétiques.

Pour certains cancers comme les cancers épidermoïdes, la notion de différenciation devra être complétée par celle de maturation : quand les cellules d’une tumeur différenciée évoluent vers une maturation naturelle plus ou moins normale (kératinisation pour un carcinome épidermoïde), la tumeur est dite mature ; dans le cas contraire, elle est immature.

Certaines colorations histochimiques peuvent permettre de préciser la différenciation d’une tumeur. Le PAS et le bleu Alcian peuvent montrer la sécrétion de mucoprotéines par les cellules tumorales, objectivant ainsi la nature glandulaire de la prolifération (adénome, adénocarcinome). La coloration de Fontana peut montrer la présence de mélanine, affirmant ainsi la nature mélanocytaire de la tumeur (mélanome). La coloration des graisses neutres (Huile rouge ou Oil-Red-O) peut en affirmer la nature adipocytaire (liposarcome).

 

La différenciation d’une prolifération tumorale peut également être objectivée par d’autres méthodes que la microscopie optique conventionnelle.

La microscopie électronique (étude ultrastructurale)    permet    la    mise    en évidence d’organites cellulaires spécifiques d’un type cellulaire donné. Le tableau II montre quelle relation peut être faite entre la présence d’un organite cellulaire et un type histologique.

 

 

 

 

 

Tableau    II:    Relations    entre    la    présence    d’un    élément    ultrastructural    et    un    type tumoral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’immunohistochimie permet la mise en évidence d’antigènes à l’intérieur ou

à la surface de la cellule tumorale. Plusieurs types de molécules sont utilisés.

Les immunoglobulines, les molécules du complexe du récepteur T (CD3, CD4, CD8), les molécules présentes à la surface des cellules    immunitaires    permettent    de caractériser les proliférations lymphoïdes.

Les filaments intermédiaires et les filaments contractiles sont des constituants du cytosquelette (cf. chapitre 2) que l’on peut utiliser comme marqueur de certains types tumoraux. Le tableau III montre quelques exemples de correspondance entre la présence d’une molécule donnée et le type tumoral.

 

Tableau III : Correspondance entre la présence d’une molécule donnée et le type de

tumeur

 

 

 

 

Toutefois, plus qu’une seule molécule, c’est plutôt l’ensemble    des    molécules

exprimées qui permet l’identification du type cellulaire tumoral.

 

 

8-5- CLASSIFICATION DES TUMEURS

 

 

Depuis la moitié du 19ème siècle, les    tumeurs        sont    classées    selon    leur localisation et leur aspect morphologique microscopique. La classification nosologique des tumeurs est fondée sur leur caractère bénin ou malin et leur différenciation. Cette classification    s’aide        maintenant    des    techniques    d’immunohistochimie,        de cytogénétique et de    biologie moléculaire tumorale (mise en évidence d’anomalies génétiques spécifiques d’un type tumoral).

Elle s’appuie sur une terminologie précise. Un nom de tumeur se compose d’une racine et d’un suffixe et peut être associé à un adjectif.

La racine définit la différenciation (adéno- désigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo- une tumeur musculaire striée, léiomyo- une tumeur musculaire    lisse, etc…).

 

Le suffixe “-ome” est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes (adénome, rhabdomyome, léiomyome, etc…). Le suffixe “-matose” désigne la présence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, léiomyomatose, adénomatose).

Le terme de “carcinome” désigne une tumeur maligne épithéliale (par exemple, adénocarcinome). Le terme de “sarcome” désigne une tumeur maligne conjonctive (par exemple, rhabdomyosarcome). Le suffixe    ”-blastome”    désigne    une    tumeur embryonnaire (par exemple, neuroblastome ou néphroblastome).

Il existe cependant des exceptions : les lymphomes, les mélanomes sont des tumeurs malignes. Les termes de tératome, de dysembryome, de gliome n’ont pas en eux-mêmes de signification pronostique.

 

 

CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

 

 

 

8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER

 

 

8-6-1- Cytodiagnostic

Il repose sur la connaissance des caractères de la cellule cancéreuse (Voir

Chapitre 9. La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux).

Plusieurs prélèvements peuvent être utilisés :

- liquides d’épanchement (ascite, pleurésie): le liquide est centrifugé; le culot est étalé sur une lame.

- cytoponction d’un ganglion, d’une tumeur (sein par exemple); le suc

aspiré

dans l’aiguille peut être étalé sur une lame.

- prélèvement par raclage: col utérin; frottis cervico-vaginaux

- apposition sur lame d’une tranche de section d’un organe frais. Cette méthode est très employée pour l’étude des organes hémopoïétiques (ganglions en particulier).

 

 

Exemple : Le cytodiagnostic du cancer du col utérin : c’est une méthode simple, sensible (les faux négatifs sont rares, à condition que les frottis soient effectués correctement) et spécifique (les faux positifs sont rares). Enfin c’est une méthode rentable en terme de santé publique car le dépistage systématique du cancer du col par le frottis cervico-vaginal permet la détection de cancers cervicaux. Ce dépistage doit être effectué régulièrement chez les femmes aussi bien avant qu’après la ménopause. Trois frottis sont réalisés au niveau du cul de sac vaginal postérieur, de l’exocol et de l’endocol. Les préparations sont fixées immédiatement par une laque (alcool isopropylique et glycol de polyéthylène) ou par un mélange alcool- éther. Elles seront colorées par la coloration de Papanicolaou. Seule la biopsie pratiquée lors d’un résultat cytologique signalant ces cellules    tumorales    malignes permettra de préciser le degré d’extension du cancer (intra-épithélial ou invasif) et sa variété.

 

 

8-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1)

La biopsie nécessite certaines précautions :

- éviter de brûler les tissus (bistouri électrique)

- prélever à la limite des tissus sain et tumoral

- éviter les zones de nécrose

- prélever des fragments de taille suffisante

 

-    les    fixer    ou    les    transmettre    à    un    anatomo-pathologiste immédiatement.

Une biopsie extemporanée peut être demandée chaque fois que le résultat de cette biopsie peut modifier la technique chirurgicale. Par exemple, devant une tumeur du sein, dont le diagnostic n’est pas fait par l’examen préopératoire, la biopsie extemporanée définira s’il s’agit d’une lésion bénigne (exérèse simple) ou d’une    tumeur    maligne    (exérèse    large,    mammectomie    ou    non,    avec    curage ganglionnaire).

La biopsie exérèse est à double visée diagnostique et curative puisqu’elle consiste à réséquer une petite lésion dans sa totalité. Exemple: biopsie exérèse    d’un naevus cutané ou d’un polype intestinal.

 

 

8-6-3- Examen macroscopique

L’examen macroscopique des tumeurs est réalisé par le chirurgien, par l’endoscopiste ou par l’anatomo-pathologiste au temps macroscopique de l’examen d’une pièce opératoire (cf. chapitre 1).

Cet examen est important. Il permet au chirurgien ou à l’endoscopiste d’avoir une forte présomption sur la nature d’une tumeur ainsi que sur son extension.

Dans un organe creux (vessie, tube digestif, bronches), l’aspect de surface est important. Une tumeur sessile est une tumeur à large base    d’implantation.    Une tumeur pédiculée est une tumeur possédant une mince base d’implantation ou pied. Dans le tube digestif, le    terme    de    ”polype“    est    un    terme    strictement macroscopique désignant une formation en saillie dans la lumière, sessile ou pédiculée, ne préjugeant pas de sa nature histologique        (adénome,    pseudotumeur inflammatoire,    hamartome). Une tumeur villeuse possède un aspect de surface “villeux” (constitué de villosités).

Une tumeur végétante est une tumeur dont la croissance se fait vers l’extérieur (tumeur exophytique). Une tumeur infiltrante est une tumeur dont la croissance se fait, à l’inverse, en profondeur. Une tumeur ulcérée est une tumeur dont la surface est le siège d’une perte de substance.

Au cours de l’examen macroscopique d’une pièce opératoire contenant une tumeur, la pièce opératoire est pesée, mesurée et éventuellement    photographiée. Des prélèvements numérotés, identifiant différentes zones, sont faits pour l’examen microscopique conventionnel. Des appositions peuvent être réalisées en apposant la tumeur sur des lames, en particulier en hématopathologie. Dans certains cas, des prélèvements sont congelés dans l’azote liquide pour l’immunohistochimie ou les études de biologie moléculaire. Un fragment tumoral peut être fixé dans la

 

glutaraldéhyde pour une étude en microscopie électronique. Un autre fragment tumoral peut être placé dans du milieu de culture cellulaire (RPMI, par exemple) pour une étude de cytogénétique tumorale à la recherche    d’un    remaniement chromosomique spécifique de la tumeur.

8-6-4- Examen microscopique

Les prélèvements déterminent la nature de la tumeur, sa place dans        la classification nosologique, son degré de malignité (grade histopronostique) et    son extension (stade).

 

 

8-6-5- Autres examens

Cette étude peut être complétée par d’autres méthodes.

La microscopie électronique peut permettre de préciser la différenciation d’une tumeur en visualisant des organites spécifiques.

L’immunohistochimie    sur coupes congelées ou sur coupes en paraffine (suivant l’anticorps) permet de mettre en évidence à l’intérieur ou à la surface de la cellule un constituant spécifique d’un type cellulaire donné, et ainsi de préciser la différenciation d’une tumeur. L’utilisation d’un anticorps reconnaissant une protéine du cycle cellulaire (Ki67, MIB1, PCNA) permet de préciser la proportion de cellules tumorales en cycle cellulaire et ainsi de mieux quantifier la prolifération cellulaire.

La biologie moléculaire permet de rechercher un remaniement du gène de chaîne    lourde    d’immunoglobuline     ou    du    récepteur        T     dans     les    proliférations lymphoïdes,    l’amplification    d’un    oncogène        (comme    le    gène    N-Myc    dans    les neuroblastomes), des pertes d’allèles ou un remaniement chromosomique spécifique dans une tumeur (cf. chapitre 9-1-3).

La cytogénétique permet de réaliser un caryotype des cellules tumorales. Il s’agit d’une technique longue (15 jours), coûteuse et d’interprétation difficile. La présence d’une anomalie chromosomique spécifique peut permettre de préciser la nature d’une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). Pour cela, un fragment frais de tumeur doit être placé dans un milieu de culture cellulaire. L’hybridation in situ de sondes d’ADN fluorescentes sur    les    chromosomes    tumoraux    peut    permettre    de    mieux    caractériser    les remaniements en cause (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization).

 

 

8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

 

 

L’Anatomie    Pathologique permet d’apprécier le pronostic d’une tumeur. Cette appréciation se fait par l’étude de deux paramètres anatomo-pathologiques : le grade et le stade tumoral.

 

Le grade histopronostique établit un score en fonction du degré d’anomalies nucléaires et cytoplasmiques, de la différenciation, du nombre de mitoses. Le grade histopronostique tente de quantifier le degré de malignité de la tumeur. Le caractère du stroma, l’existence d’invasions vasculaires, de zones de nécrose, ont également leur importance (cf Chapitre 9 – La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux). Ces critères morphologiques sont différents pour chaque type tumoral. Par convention, le grade est noté en chiffres arabes.

Le stade établit un score en fonction de l’extension de la tumeur (cf Chapitre

10    -    Histoire    naturelle    du    Cancer). Chaque tumeur    a    son    propre    système d’évaluation    du stade d’extension. Par convention, le stade est noté en chiffres romains.

L’O.M.S. a tenté d’harmoniser ces systèmes en proposant une classification, dite

TNM . La CLASSIFICATION TNM tient compte de la taille de la tumeur primitive (T),

de l’existence éventuelle de métastases ganglionnaires régionales (N ) ou de métastases

à distance (M). Elle peut être établie sur des données cliniques ou d’imagerie    (TNM),

ou sur les données de l’examen anatomopathologique postopératoire d’organes ayant

fait l’objet d’une exérèse chirurgicale (pTNM; “p” signifiant pathology ).

 

C H A P I T R E 9

 

 

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

 

 

 

 

 

 

 

9-1- LA CELLULE CANCÉREUSE

9-1-1 – Les anomalies morphologiques

9-1-1-1- Caractères cytologiques

- anomalies du noyau

- anomalies du cytoplasme

9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération

9-1-3- Anomalies génétiques

 

 

9-2- LE TISSU CANCÉREUX

9-2-1- Les cellules cancéreuses

9-2-2- Le stroma

 

C H A P I T R E 9

 

 

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

 

 

 

 

 

 

Le cancer est un processus cellulaire: c’est l’apparition, à partir d’une cellule normale, de cellules de morphologie et de comportement généralement anormaux. C’est une mutation cellulaire: il y a perte de certains caractères normaux et acquisition de nouveaux caractères qui se transmettent aux cellules filles.

 

 

9-1-LA CELLULE CANCEREUSE

 

 

La    cellule    cancéreuse     possède    de     nombreuses    caractéristiques    la différenciant d’une cellule normale. Ces caractéristiques sont dues à la succession dans le clone tumoral d’anomalies    moléculaires,    d’origine    génétique    (“génétique somatique”), donnant au clone cellulaire tumoral un avantage sélectif et permettant sa croissance aux dépens des cellules normales.

Ces    caractéristiques    sont    de    plusieurs    ordres.    On    peut    arbitrairement distinguer (a) les anomalies morphologiques, (b) les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire, (c) les anomalies génétiques.

 

 

9-1-1- Les anomalies morphologiques

L’appréciation des anomalies morphologiques cellulaires constitue un critère majeur du diagnostic des cancers (cytologie des cancers). Ces anomalies ne sont que la conséquence phénotypique de multiples anomalies moléculaires : anomalies des molécules d’adhérence, du cytosquelette, des organites intracellulaires, anomalies de la chromatine, anomalies chromosomiques (ploïdie).

L’étude    morphologique    peut    porter        sur    des    prélèvements    cytologiques comportant des cellules indépendantes ou en amas, étalées sur une lame. Cette technique permet l’analyse optimale des    détails    cytonucléaires.    Mais    l’examen histologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier d’apprécier les anomalies architecturales qui échappent à la cytologie.

 

9-1-1-1- Caractères cytologiques

 

 

- Anomalies du noyau

Des anomalies encore mal connues de la conformation de la chromatine, les anomalies de la chromatine, en particulier la ploïdie, sont    à l’origine de multiples anomalies nucléaires :

- Les noyaux sont globalement augmentés de taille. Cette augmentation est, en partie, à l’origine d’une augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- Les noyaux sont de taille inégale d’une cellule à l’autre : anisocaryose.

- Les noyaux sont foncés, denses : hyperchromatisme.

- La chromatine est anormalement répartie, en mottes.

- La membrane nucléaire est épaissie, les contours nucléaires sont irréguliers.

- Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinucléation.

- Les nucléoles sont multiples, volumineux, irréguliers.

- Le nombre de mitoses est augmenté. Ces mitoses sont fréquemment anormales (tri- ou tétrapolaires).

 

 

- Anomalies du cytoplasme

- Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi à l’augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- La taille des cellules est variable (anisocytose).

- Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucléiques).

- Il peut contenir des inclusions (par exemple    des    amas    de    filaments intermédiaires) et des vacuoles (de lipides ou de glycogène).

Cependant, des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, après irradiation… De plus, aucun de ces caractères morphologiques n’est constant; une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie normale.

Ces anomalies cytologiques     permettent    l’identification        de    cellules cancéreuses (dépistage du cancer) au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux), de produits    d’expectoration        (cytologie     des    crachats),        de        liquides         biologiques (épanchement    pleural,    péricardique,    péritonéal,    liquide        céphalo-rachidien),     de ponctions        de     ganglions    lymphatiques    ou        d’organes        profonds    (guidées    par échographie ou par tomodensitométrie). Le cytodiagnostic, cependant, n’a qu’une valeur d’orientation. Avant toute sanction thérapeutique, il doit être confirmé par l’étude histologique d’une biopsie.

 

Pour un même type de tumeur, l’intensité de ces anomalies est variable et permet de définir des grades de malignité des tumeurs en fonction de l’importance des altérations morphologiques des cellules du clone tumoral,    en    particulier nucléaires. Cette “gradation” (grading) des tumeurs permet, pour un type tumoral donné, de définir des tumeurs de faible malignité (bas grade) et des tumeurs de haute malignité (haut grade). Dans de nombreux modèles tumoraux, un haut grade est corrélé à un mauvais pronostic (“grade histopronostique”).

 

 

9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

L’homéostasie tissulaire est liée à un équilibre entre la prolifération (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractéristique principale des cellules tumorales est la mauvaise régulation de cet équilibre.    Par exemple, les cellules tumorales peuvent croître en l’absence de stimuli mitogènes.

Dans un organisme normal, les    cellules    issues    d’une    cellule    souche    se différencient grâce à l’expression séquentielle d’un ensemble de gènes permettant à la cellule d’exprimer son phénotype (phénotype mature) et d’assurer sa fonction, parfois hautement spécialisée (différenciation terminale). Au sein d’une tumeur, les cellules présentent des troubles de la différenciation. Elles peuvent être bien, moyennement ou mal différenciées. En l’absence de tout critère de différenciation, on dit que les cellules sont indifférenciées. La tumeur est dite alors anaplasique (cf. chapitre 2).

Les cellules tumorales explantées peuvent pousser dans des milieux de culture ou dans des gels semi-liquides. Les cellules tumorales peuvent croître après transplantation chez des animaux syngéniques ou chez des souris ayant un déficit immunitaire telles que la souris nude (souris athymique) et la souris SCID (Severe Combined ImmunoDepression). Cette caractéristique est appelée transplantabilité. A l’inverse,    il est difficile d’établir des lignées de culture de cellules normales différenciées et spécialisées.

Une cellule normale en culture ne se divise qu’un nombre donné de fois. Ce nombre de division varie d’un type cellulaire à l’autre; il est, en général, d’une dizaine de mitoses. A l’issue de ces divisions, elle “meurt” par un phénomène d’apoptose. Ce phénomène joue certainement à l’état physiologique un rôle dans les phénomènes de sénescence. A l’inverse, les cellules tumorales malignes survivent indéfiniment dans un milieu de culture. Ainsi, la lignée de cellules HeLa est une lignée de cellules tumorales issues d’un carcinome du col utérin il y a plusieurs

 

dizaines d’années.    Cette caractéristique est appelée “immortalité“, et    permet l’obtention d’une lignée tumorale.

Sur le fond d’un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leur division lorsque qu’une couche monocellulaire    est réalisée. Cette inhibition de la croissance par la densité cellulaire est appelée “inhibition de contact”. A l’inverse, les cellules tumorales en culture s’entassent et forment des amas multistratifiés : il y a perte de l’inhibition de contact.

En culture, les cellules tumorales ne requièrent que de faibles concentrations de milieu    nutritif.    Ces    caractéristiques    montrent    l’indépendance    des    cellules tumorales vis-à-vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d’une part, et de l’environnement cellulaire d’autre part. Ces 2 éléments régulent la croissance par les récepteurs des facteurs de croissance et par les molécules d’adhérence    exprimées à la surface de la cellule (cf. Chapitre 2 – Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes).

La cohésion des cellules tumorales entre elles est diminuée. Il s’agit d’une autre manifestation des anomalies de régulation des molécules d’adhérence.

 

 

9-1-3- Anomalies génétiques

L’hypothèse selon laquelle le cancer aurait pour origine des anomalies du matériel génétique a été formulée dès le début du siècle par Boveri. Depuis les années 60, les progrès réalisés dans les techniques de culture des cellules tumorales ont permis l’obtention de mitoses in     vitro et la réalisation de caryotypes tumoraux. Ces caryotypes ont montré la grande fréquence de        remaniements     chromosomiques dans    les    cellules    tumorales.    Il    peut    s’agir    de    remaniements    numériques (monosomie, trisomie, tétrasomie) ou structuraux (translocations,    isochromosomes, chromosomes en anneaux). On observe fréquemment des anomalies de la ploïdie (“aneuploïdie”) où le génome tumoral ne contient pas 46 (2n) chromosomes mais 23 (haploïdie, n), ou 69 (triploïdie, 3n) ou 92 (tétraploïdie, 4n) chromosomes.

Inititialement considérées comme des événements secondaires (“instabilité” génétique du processus tumoral), ces anomalies sont maintenant au coeur de la recherche en oncogénèse.

Dans les proliférations lymphoïdes, des translocations mettent en contact, de part et d’autre du point de cassure, un oncogène et un promoteur soit du gène des immunoglobulines    (Ig) (lymphomes B), soit    du gène du récepteur T (TCR) (lymphome T). Soumise à la “stimulation” du promoteur du gène d’Ig, l’expression de l’oncogène est fortement augmentée et entraîne la transformation de la cellule siège du remaniement et l’apparition d’un clone tumoral à la croissance dérégulée.

 

Dans un grand nombre d’hémopathies (leucémie myéloïde chronique, par exemple) et dans certaines tumeurs solides (sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome alvéolaire), une translocation met en contact deux gènes avec création d’un gène de fusion, exprimant un transcrit de fusion et une protéine de fusion. Cette protéine de fusion    pourrait    servir    de    cible    diagnostique    ou    thérapeutique.    Des    anticorps spécifiques peuvent être produits contre elles et être utilisés à titre diagnostique, par exemple    en    immunohistochimie.        Des peptides spécifiques du site de fusion pourraient être injectés au malade et être    à     l’origine    d’une    vaccination    anti- tumorale. Cette protéine de fusion a des propriétés nouvelles, oncogénétiques. Son expression entraîne la transformation du clone cellulaire siège du remaniement.

Les remaniements chromosomiques spécifiques d’un type tumoral peuvent être détectés à titre diagnostique par la technique de Southern ou par amplification PCR. Pour cette dernière technique, on utilise des amorces oligonucléotidiques situées de part et d’autre du point de cassure. Ces techniques sont utilisées en routine pour le diagnostic des lymphomes et du sarcome d’Ewing.

De nombreux remaniements entraînent des pertes de matériel génétique (monosomies, délétions, translocations). Les régions chromosomiques perdues sont suspectes de contenir un gène suppresseur de tumeur. Ces gènes sont récessifs, c’est- à-dire que deux allèles (maternel et paternel) doivent être inactivés pour que se produise la transformation tumorale.    Cette    inactivation    est    séquentielle,    en    2 événements : par exemple, dans un premier temps, une délétion a lieu au cours du développement. Dans un deuxième temps, un gène suppresseur de tumeur situé dans la région délétée est inactivé par une mutation. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont également à l’origine de syndromes de prédisposition aux tumeurs lorsqu’ils sont mutés de façon constitutionnelle (polyadénomatose colique familiale et gène APC, neurofibromatose de von Recklinghausen et gène NF1).

 

 

9-2- LE TISSU CANCÉREUX

 

 

Le tissu cancéreux est constitué

. des cellules cancéreuses proprement dites, disposées en formations plus ou moins architecturées

. du stroma, c’est-à-dire d’un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

 

9-2-1- Les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses s’agencent entre elles pour réaliser ou ébaucher des structures architecturales (agencement trabéculaire, glandulaire, tubulo-papillaire, etc…) qui vont permettre au même titre que la cytologie de définir le type de la tumeur.

 

 

9-2-2- Le stroma

Le stroma est un tissu conjonctif néoformé, fourni par l’hôte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il    représente    une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l’organe, qui s’adapte à la prolifération tumorale et à la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu’il doit suivre la croissance de la tumeur; si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancéreux se nécrose.

Le stroma est constitué de cellules conjonctives normales, de fibres collagènes et élastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et même de nerfs.    Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens différenciés, carcinome hépatocellulaire), le stroma s’adapte (stroma adaptatif) à la différenciation de la tumeur, il prend un type endocrine.

Le stroma peut être le siège d’une réaction        inflammatoire.    Cette     “stroma réaction” peut présenter un aspect exsudatif (oedème), être très cellulaire ou riche en collagène (fibrose). On a parfois donné au stroma une valeur        pronostique:        une stroma-réaction        riche    en        amas        lymphoïdes        témoignerait            d’une    réaction immunologique au cancer. Cette réaction inflammatoire est dans certaines tumeurs corrélée avec un meilleur pronostic, comme dans les adénocarcinomes coliques ou les mélanomes. Cependant, dans le carcinome mammaire, une importante réaction inflammatoire    est    corrélée    avec    un    pronostic    défavorable.    L’abondance    et    la structure du stroma conditionnent l’aspect clinique et macroscopique du cancer. Ainsi le “squirrhe” mammaire et la “linite” gastrique    sont des tumeurs où un stroma fibreux très abondant donne à la tumeur une consistance dure.

Le stroma tumoral peut être le siège de métaplasies (élaboration de cartilage, d’os), de dépôts amyloïdes (carcinome médullaire de la thyroïde), d’imprégnations calcaires (calcosphérites).

Si le stroma est souvent abondant et facile à voir dans les carcinomes, il est par contre difficile à distinguer dans les sarcomes.

 

CHAPITRE 8

 

 

GENERALITES SUR LES TUMEURS

 

 

 

 

 

 

 

8-1- INTRODUCTION

 

 

8-2- TUMEURS BÉNIGNES, TUMEURS MALIGNES

 

 

8-3- CLONALITÉ

 

 

8-4- DIFFÉRENCIATION, DÉDIFFÉRENCIATION ET ANAPLASIE

 

 

8-5- CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

 

 

8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER

8-6-1- Cytodiagnostic

8-6-2- Biopsie

8-6-3- Examen macroscopique

8-6-4- Examen microscopique

8-6-5- Autres examens

 

 

8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

 

CHAPITRE 8

 

 

GENERALITES SUR LES TUMEURS

 

 

 

 

8-1- INTRODUCTION

 

 

L’homme est un organisme multicellulaire regroupant plus de 1014 cellules organisées en tissus, en organes et en systèmes. Le développement et la croissance sont conditionnés par des processus complexes de régulation de la    prolifération,    la différenciation et la mort cellulaires. Ces phénomènes sont également mis en jeu au cours du renouvellement    des cellules à durée de vie limitée, de la régénération des cellules parenchymateuses détruites et de la cicatrisation des plaies et des lésions inflammatoires. La bonne régulation de ces processus est à l’origine de l’homéostasie tissulaire.

Des    anomalies    moléculaires,    de    cette    régulation    sont    à    l’origine    de proliférations mal contrôlées de groupes de cellules dont l’accumulation aboutit à la formation d’une “tumeur“, macroscopiquement observable ou palpable.

Actuellement,    le    terme    de    ”tumeur”    tend    a    être    employé    au    sens    de “néoplasme” ou de “néoplasie”, c’est-à-dire “toute nouvelle formation tissulaire (plus ou moins volumineuse) ressemblant (plus ou moins) au tissu    normal    homologue (adulte ou embryonnaire) aux dépens duquel elle s’est développée, qui a tendance à persister et à s’accroître et qui échappe aux règles biologiques de la croissance et de la différenciation cellulaire”.

Cette définition permet de rendre compte de plusieurs des caractères    d’une

tumeur :

- il s’agit de    la    prolifération    qualitativement    et    quantitativement anormale des éléments cellulaires d’un tissu organisé

- il existe un accroissement    excessif et incoordonné de la tumeur par rapport aux tissus voisins

- la prolifération tumorale se poursuit après arrêt du “stimulus ” qui lui a donné naissance

- la prolifération tumorale est biologiquement autonome

Anciennement, ou actuellement dans la littérature anglo-saxonne, on désignait par “tumeur” (tumor ) toute augmentation de volume localisée d’un organe ou d’une région    du    corps.    Cette    augmentation    pouvait    correspondre    à    des    processus pathologiques de nature différente :    tumeur    vraie,    pseudotumeur     inflammatoire,

 

dysembryoplasies (hamartomes, choristomes), hyperplasies et hypertrophies. Cette définition correspond maintenant à celle du terme “tuméfaction“. Les tuméfactions qui ne sont pas des tumeurs vraies (néoplasie) sont des “pseudo-tumeurs“.

Les pseudo-tumeurs inflammatoires sont des augmentations locales du volume d’un tissu ou d’un organe dues à une réaction inflammatoire, en général subaiguë ou chronique. Il peut s’agir, entre autres, d’une réaction à corps étranger (cf. chapitre 4), d’un bourgeon charnu inflammatoire ou d’une cicatrice hypertrophique (chéloïde).

En réponse à des stimuli hormonaux, certains organes peuvent être le siège d’une hyperplasie, d’une hypertrophie ou d’une dystrophie (cf. chapitre 2) et, ainsi, avoir un aspect pseudo-tumoral.

Les troubles malformatifs peuvent également donner lieu à des phénomènes pseudo-tumoraux. Le choristome (grec choristos : séparé; -ome : tumeur) résulte de la présence dans un tissu ou un organe de cellules qui en sont absentes normalement (hétérotopie). Il peut s’agir de cellules surrénaliennes sous la capsule rénale, d’un nodule pancréatique sous la muqueuse digestive, ou de tissu neuroglial en dehors de la cavité crânienne (ectopie neurogliale) (cf 7-3-2-1). L’hamartome (grec hamartanein : manquer le but; -ome ; tumeur) est    caractérisé par une quantité excessive ou une disposition anormale, dans un tissu ou un organe, de cellules     qui        y    existent normalement    (il    ne    s’agit    donc    pas    d’une    hétérotopie).    Ainsi,    un    hamartome pulmonaire peut contenir des îlots de cartilage, des vaisseaux sanguins, des structures bronchiques et du tissu lymphoïde.

 

 

8-2- TUMEURS BÉNIGNES, TUMEURS MALIGNES

 

 

Certains critères distinguent classiquement les tumeurs ” bénignes” des tumeurs

” malignes” (cf Tableau I).

 

Tableau I – Critères de distinction entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

 

 

 

 

 

 

effet:

Si cette distinction a une certaine réalité, elle doit cependant être nuancée. En

 

 

- Certaines tumeurs bénignes, comme les fibromatoses ou le fibrome

 

cutané de Darrier et Ferrand, sont mal limitées, sont localement invasives    et récidivent fréquemment après exérèse.

- Il existe un continuum entre certaines tumeurs “bénignes”     et    des tumeurs    ”malignes”    :    adénomes    coliques    et    adénocarcinomes    coliques,    tumeurs urothéliales papillaires, astrocytomes, tumeurs papillaires du rein. Ce passage se fait par un phénomène appelé “progression tumorale”, qui correspond à    l’acquisition progressive par la tumeur d’un phénotype de malignité.

- Certaines tumeurs malignes ont une évolution locale et ne donnent pas de métastase (exemples: carcinome basocellulaire cutané, gliome cérébral).

- Enfin, il peut arriver que les critères macroscopiques et microscopiques d’une tumeur ne permettent pas d’en affirmer la nature bénigne ou maligne (par exemple, dans le cas des tumeurs endocrines). Dans certains cas, cette nature maligne ne peut être affirmée que par la survenue de métastases (exemple, les tumeurs de la corticosurrénale).

 

 

8-3- CLONALITÉ

 

 

Un clone est un ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale. Une tumeur se développant à partir d’un groupe de cellules est dite polyclonale. Une tumeur se développant à partir de quelques cellules est dite oligoclonale. Une tumeur se développant à partir d’une seule cellule est dite monoclonale.

Les tumeurs malignes sont monoclonales : la prolifération tumorale représente un même clone cellulaire. Bien que certaines tumeurs bénignes, ou même certaines lésions non tumorales, soient également monoclonales, la monoclonalité peut être un critère de malignité, en particulier dans les tumeurs lymphoïdes. Pour montrer la clonalité d’une population lymphoïde B ou T, on étudie le remaniement du gène de chaîne lourde d’immunoglobulines ou du gène du récepteur T par Southern blot ou par amplification PCR. Pour les autres tumeurs,    le    caractère    monoclonal    d’une population    cellulaire peut être démontré par différentes techniques de biologie moléculaire (étude du profil d’inactivation du chromosome X chez la femme).

 

8-4-. DIFFÉRENCIATION, DÉDIFFÉRENCIATION ET ANAPLASIE

 

 

Les cellules tumorales expriment le plus souvent des caractères phénotypiques rappelant des cellules normales de l’organisme. Ces caractères phénotypiques peuvent être morphologiques, immunohistochimiques ou enzymatiques.

Les tumeurs bien différenciées sont le plus souvent composées de cellules rappelant    leur    tissu    d’origine.    Les    tumeurs    peuvent    au        contraire    exprimer     un phénotype absent de leur organe d’origine (comme    un    ostéosarcome    rénal,    par exemple). La différenciation peut être telle, qu’à fort grossissement, on ne peut distinguer une cellule normale d’une cellule tumorale (comme dans un léiomyome utérin, par exemple). En général, les tumeurs bénignes sont bien différenciées. La différenciation des tumeurs malignes est variable.

Les tumeurs peu différenciées ou indifférenciées sont composées de cellules exprimant peu ou pas de caractère phénotypique particulier. Lorsqu’aucun caractère phénotypique n’est présent, on parle d’”anaplasie” et de “tumeurs anaplasiques” (cf. chapitre 2). Cette anaplasie est spécifique des proliférations malignes. Les tumeurs anaplasiques sont fréquemment le siège de grandes variations de la taille et de la forme du noyau (anisocaryose) et du cytoplasme des cellules. Les cellules sont alors dites “pléomorphes”.

La dédifférenciation d’une tumeur peut apparaître d’emblée ou être liée à la progression tumorale. La progression tumorale est l’acquisition progressive par le clone tumoral de différents caractères de malignité : fort index mitotique, mitoses anormales, invasivité, anisocaryose, dédifférenciation et anaplasie. Cette progression est liée à l’accumulation dans le    clone    tumoral    d’une    succession    d’anomalies

génétiques.

Pour certains cancers comme les cancers épidermoïdes, la notion de différenciation devra être complétée par celle de maturation : quand les cellules d’une tumeur différenciée évoluent vers une maturation naturelle plus ou moins normale (kératinisation pour un carcinome épidermoïde), la tumeur est dite mature ; dans le cas contraire, elle est immature.

Certaines colorations histochimiques peuvent permettre de préciser la différenciation d’une tumeur. Le PAS et le bleu Alcian peuvent montrer la sécrétion de mucoprotéines par les cellules tumorales, objectivant ainsi la nature glandulaire de la prolifération (adénome, adénocarcinome). La coloration de Fontana peut montrer la présence de mélanine, affirmant ainsi la nature mélanocytaire de la tumeur (mélanome). La coloration des graisses neutres (Huile rouge ou Oil-Red-O) peut en affirmer la nature adipocytaire (liposarcome).

 

La différenciation d’une prolifération tumorale peut également être objectivée par d’autres méthodes que la microscopie optique conventionnelle.

La microscopie électronique (étude ultrastructurale)    permet    la    mise    en évidence d’organites cellulaires spécifiques d’un type cellulaire donné. Le tableau II montre quelle relation peut être faite entre la présence d’un organite cellulaire et un type histologique.

 

 

 

 

 

Tableau    II:    Relations    entre    la    présence    d’un    élément    ultrastructural    et    un    type tumoral

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L’immunohistochimie permet la mise en évidence d’antigènes à l’intérieur ou

à la surface de la cellule tumorale. Plusieurs types de molécules sont utilisés.

Les immunoglobulines, les molécules du complexe du récepteur T (CD3, CD4, CD8), les molécules présentes à la surface des cellules    immunitaires    permettent    de caractériser les proliférations lymphoïdes.

Les filaments intermédiaires et les filaments contractiles sont des constituants du cytosquelette (cf. chapitre 2) que l’on peut utiliser comme marqueur de certains types tumoraux. Le tableau III montre quelques exemples de correspondance entre la présence d’une molécule donnée et le type tumoral.

 

Tableau III : Correspondance entre la présence d’une molécule donnée et le type de

tumeur

 

 

 

 

Toutefois, plus qu’une seule molécule, c’est plutôt l’ensemble    des    molécules

exprimées qui permet l’identification du type cellulaire tumoral.

 

 

8-5- CLASSIFICATION DES TUMEURS

 

 

Depuis la moitié du 19ème siècle, les    tumeurs        sont    classées    selon    leur localisation et leur aspect morphologique microscopique. La classification nosologique des tumeurs est fondée sur leur caractère bénin ou malin et leur différenciation. Cette classification    s’aide        maintenant    des    techniques    d’immunohistochimie,        de cytogénétique et de    biologie moléculaire tumorale (mise en évidence d’anomalies génétiques spécifiques d’un type tumoral).

Elle s’appuie sur une terminologie précise. Un nom de tumeur se compose d’une racine et d’un suffixe et peut être associé à un adjectif.

La racine définit la différenciation (adéno- désigne une tumeur glandulaire, rhabdomyo- une tumeur musculaire striée, léiomyo- une tumeur musculaire    lisse, etc…).

 

Le suffixe “-ome” est utilisé pour nommer les tumeurs bénignes (adénome, rhabdomyome, léiomyome, etc…). Le suffixe “-matose” désigne la présence de tumeurs multiples ou diffuses (angiomatose, léiomyomatose, adénomatose).

Le terme de “carcinome” désigne une tumeur maligne épithéliale (par exemple, adénocarcinome). Le terme de “sarcome” désigne une tumeur maligne conjonctive (par exemple, rhabdomyosarcome). Le suffixe    ”-blastome”    désigne    une    tumeur embryonnaire (par exemple, neuroblastome ou néphroblastome).

Il existe cependant des exceptions : les lymphomes, les mélanomes sont des tumeurs malignes. Les termes de tératome, de dysembryome, de gliome n’ont pas en eux-mêmes de signification pronostique.

 

 

CLASSIFICATION HISTOLOGIQUE DES TUMEURS

 

 

 

8-6- MOYENS DE DIAGNOSTIC ANATOMO-PATHOLOGIQUE DU CANCER

 

 

8-6-1- Cytodiagnostic

Il repose sur la connaissance des caractères de la cellule cancéreuse (Voir

Chapitre 9. La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux).

Plusieurs prélèvements peuvent être utilisés :

- liquides d’épanchement (ascite, pleurésie): le liquide est centrifugé; le culot est étalé sur une lame.

- cytoponction d’un ganglion, d’une tumeur (sein par exemple); le suc

aspiré

dans l’aiguille peut être étalé sur une lame.

- prélèvement par raclage: col utérin; frottis cervico-vaginaux

- apposition sur lame d’une tranche de section d’un organe frais. Cette méthode est très employée pour l’étude des organes hémopoïétiques (ganglions en particulier).

 

 

Exemple : Le cytodiagnostic du cancer du col utérin : c’est une méthode simple, sensible (les faux négatifs sont rares, à condition que les frottis soient effectués correctement) et spécifique (les faux positifs sont rares). Enfin c’est une méthode rentable en terme de santé publique car le dépistage systématique du cancer du col par le frottis cervico-vaginal permet la détection de cancers cervicaux. Ce dépistage doit être effectué régulièrement chez les femmes aussi bien avant qu’après la ménopause. Trois frottis sont réalisés au niveau du cul de sac vaginal postérieur, de l’exocol et de l’endocol. Les préparations sont fixées immédiatement par une laque (alcool isopropylique et glycol de polyéthylène) ou par un mélange alcool- éther. Elles seront colorées par la coloration de Papanicolaou. Seule la biopsie pratiquée lors d’un résultat cytologique signalant ces cellules    tumorales    malignes permettra de préciser le degré d’extension du cancer (intra-épithélial ou invasif) et sa variété.

 

 

8-6-2- Biopsie (cf. chapitre 1)

La biopsie nécessite certaines précautions :

- éviter de brûler les tissus (bistouri électrique)

- prélever à la limite des tissus sain et tumoral

- éviter les zones de nécrose

- prélever des fragments de taille suffisante

 

-    les    fixer    ou    les    transmettre    à    un    anatomo-pathologiste immédiatement.

Une biopsie extemporanée peut être demandée chaque fois que le résultat de cette biopsie peut modifier la technique chirurgicale. Par exemple, devant une tumeur du sein, dont le diagnostic n’est pas fait par l’examen préopératoire, la biopsie extemporanée définira s’il s’agit d’une lésion bénigne (exérèse simple) ou d’une    tumeur    maligne    (exérèse    large,    mammectomie    ou    non,    avec    curage ganglionnaire).

La biopsie exérèse est à double visée diagnostique et curative puisqu’elle consiste à réséquer une petite lésion dans sa totalité. Exemple: biopsie exérèse    d’un naevus cutané ou d’un polype intestinal.

 

 

8-6-3- Examen macroscopique

L’examen macroscopique des tumeurs est réalisé par le chirurgien, par l’endoscopiste ou par l’anatomo-pathologiste au temps macroscopique de l’examen d’une pièce opératoire (cf. chapitre 1).

Cet examen est important. Il permet au chirurgien ou à l’endoscopiste d’avoir une forte présomption sur la nature d’une tumeur ainsi que sur son extension.

Dans un organe creux (vessie, tube digestif, bronches), l’aspect de surface est important. Une tumeur sessile est une tumeur à large base    d’implantation.    Une tumeur pédiculée est une tumeur possédant une mince base d’implantation ou pied. Dans le tube digestif, le    terme    de    ”polype“    est    un    terme    strictement macroscopique désignant une formation en saillie dans la lumière, sessile ou pédiculée, ne préjugeant pas de sa nature histologique        (adénome,    pseudotumeur inflammatoire,    hamartome). Une tumeur villeuse possède un aspect de surface “villeux” (constitué de villosités).

Une tumeur végétante est une tumeur dont la croissance se fait vers l’extérieur (tumeur exophytique). Une tumeur infiltrante est une tumeur dont la croissance se fait, à l’inverse, en profondeur. Une tumeur ulcérée est une tumeur dont la surface est le siège d’une perte de substance.

Au cours de l’examen macroscopique d’une pièce opératoire contenant une tumeur, la pièce opératoire est pesée, mesurée et éventuellement    photographiée. Des prélèvements numérotés, identifiant différentes zones, sont faits pour l’examen microscopique conventionnel. Des appositions peuvent être réalisées en apposant la tumeur sur des lames, en particulier en hématopathologie. Dans certains cas, des prélèvements sont congelés dans l’azote liquide pour l’immunohistochimie ou les études de biologie moléculaire. Un fragment tumoral peut être fixé dans la

 

glutaraldéhyde pour une étude en microscopie électronique. Un autre fragment tumoral peut être placé dans du milieu de culture cellulaire (RPMI, par exemple) pour une étude de cytogénétique tumorale à la recherche    d’un    remaniement chromosomique spécifique de la tumeur.

8-6-4- Examen microscopique

Les prélèvements déterminent la nature de la tumeur, sa place dans        la classification nosologique, son degré de malignité (grade histopronostique) et    son extension (stade).

 

 

8-6-5- Autres examens

Cette étude peut être complétée par d’autres méthodes.

La microscopie électronique peut permettre de préciser la différenciation d’une tumeur en visualisant des organites spécifiques.

L’immunohistochimie    sur coupes congelées ou sur coupes en paraffine (suivant l’anticorps) permet de mettre en évidence à l’intérieur ou à la surface de la cellule un constituant spécifique d’un type cellulaire donné, et ainsi de préciser la différenciation d’une tumeur. L’utilisation d’un anticorps reconnaissant une protéine du cycle cellulaire (Ki67, MIB1, PCNA) permet de préciser la proportion de cellules tumorales en cycle cellulaire et ainsi de mieux quantifier la prolifération cellulaire.

La biologie moléculaire permet de rechercher un remaniement du gène de chaîne    lourde    d’immunoglobuline     ou    du    récepteur        T     dans     les    proliférations lymphoïdes,    l’amplification    d’un    oncogène        (comme    le    gène    N-Myc    dans    les neuroblastomes), des pertes d’allèles ou un remaniement chromosomique spécifique dans une tumeur (cf. chapitre 9-1-3).

La cytogénétique permet de réaliser un caryotype des cellules tumorales. Il s’agit d’une technique longue (15 jours), coûteuse et d’interprétation difficile. La présence d’une anomalie chromosomique spécifique peut permettre de préciser la nature d’une tumeur (cf. chapitre 9-1-3). Pour cela, un fragment frais de tumeur doit être placé dans un milieu de culture cellulaire. L’hybridation in situ de sondes d’ADN fluorescentes sur    les    chromosomes    tumoraux    peut    permettre    de    mieux    caractériser    les remaniements en cause (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization).

 

 

8-7- HISTOPRONOSTIC DES TUMEURS MALIGNES

 

 

L’Anatomie    Pathologique permet d’apprécier le pronostic d’une tumeur. Cette appréciation se fait par l’étude de deux paramètres anatomo-pathologiques : le grade et le stade tumoral.

 

Le grade histopronostique établit un score en fonction du degré d’anomalies nucléaires et cytoplasmiques, de la différenciation, du nombre de mitoses. Le grade histopronostique tente de quantifier le degré de malignité de la tumeur. Le caractère du stroma, l’existence d’invasions vasculaires, de zones de nécrose, ont également leur importance (cf Chapitre 9 – La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux). Ces critères morphologiques sont différents pour chaque type tumoral. Par convention, le grade est noté en chiffres arabes.

Le stade établit un score en fonction de l’extension de la tumeur (cf Chapitre

10    -    Histoire    naturelle    du    Cancer). Chaque tumeur    a    son    propre    système d’évaluation    du stade d’extension. Par convention, le stade est noté en chiffres romains.

L’O.M.S. a tenté d’harmoniser ces systèmes en proposant une classification, dite

TNM . La CLASSIFICATION TNM tient compte de la taille de la tumeur primitive (T),

de l’existence éventuelle de métastases ganglionnaires régionales (N ) ou de métastases

à distance (M). Elle peut être établie sur des données cliniques ou d’imagerie    (TNM),

ou sur les données de l’examen anatomopathologique postopératoire d’organes ayant

fait l’objet d’une exérèse chirurgicale (pTNM; “p” signifiant pathology ).

 

C H A P I T R E 9

 

 

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

 

 

 

 

 

 

 

9-1- LA CELLULE CANCÉREUSE

9-1-1 – Les anomalies morphologiques

9-1-1-1- Caractères cytologiques

- anomalies du noyau

- anomalies du cytoplasme

9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération

9-1-3- Anomalies génétiques

 

 

9-2- LE TISSU CANCÉREUX

9-2-1- Les cellules cancéreuses

9-2-2- Le stroma

 

C H A P I T R E 9

 

 

LA CELLULE CANCEREUSE ET LE TISSU CANCEREUX

 

 

 

 

 

 

Le cancer est un processus cellulaire: c’est l’apparition, à partir d’une cellule normale, de cellules de morphologie et de comportement généralement anormaux. C’est une mutation cellulaire: il y a perte de certains caractères normaux et acquisition de nouveaux caractères qui se transmettent aux cellules filles.

 

 

9-1-LA CELLULE CANCEREUSE

 

 

La    cellule    cancéreuse     possède    de     nombreuses    caractéristiques    la différenciant d’une cellule normale. Ces caractéristiques sont dues à la succession dans le clone tumoral d’anomalies    moléculaires,    d’origine    génétique    (“génétique somatique”), donnant au clone cellulaire tumoral un avantage sélectif et permettant sa croissance aux dépens des cellules normales.

Ces    caractéristiques    sont    de    plusieurs    ordres.    On    peut    arbitrairement distinguer (a) les anomalies morphologiques, (b) les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire, (c) les anomalies génétiques.

 

 

9-1-1- Les anomalies morphologiques

L’appréciation des anomalies morphologiques cellulaires constitue un critère majeur du diagnostic des cancers (cytologie des cancers). Ces anomalies ne sont que la conséquence phénotypique de multiples anomalies moléculaires : anomalies des molécules d’adhérence, du cytosquelette, des organites intracellulaires, anomalies de la chromatine, anomalies chromosomiques (ploïdie).

L’étude    morphologique    peut    porter        sur    des    prélèvements    cytologiques comportant des cellules indépendantes ou en amas, étalées sur une lame. Cette technique permet l’analyse optimale des    détails    cytonucléaires.    Mais    l’examen histologique est obligatoire pour le diagnostic du cancer : il permet en particulier d’apprécier les anomalies architecturales qui échappent à la cytologie.

 

9-1-1-1- Caractères cytologiques

 

 

- Anomalies du noyau

Des anomalies encore mal connues de la conformation de la chromatine, les anomalies de la chromatine, en particulier la ploïdie, sont    à l’origine de multiples anomalies nucléaires :

- Les noyaux sont globalement augmentés de taille. Cette augmentation est, en partie, à l’origine d’une augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- Les noyaux sont de taille inégale d’une cellule à l’autre : anisocaryose.

- Les noyaux sont foncés, denses : hyperchromatisme.

- La chromatine est anormalement répartie, en mottes.

- La membrane nucléaire est épaissie, les contours nucléaires sont irréguliers.

- Une cellule tumorale peut avoir plusieurs noyaux : multinucléation.

- Les nucléoles sont multiples, volumineux, irréguliers.

- Le nombre de mitoses est augmenté. Ces mitoses sont fréquemment anormales (tri- ou tétrapolaires).

 

 

- Anomalies du cytoplasme

- Le cytoplasme est moins abondant, ce qui contribue aussi à l’augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique.

- La taille des cellules est variable (anisocytose).

- Le cytoplasme est basophile (par augmentation de son contenu en acides nucléiques).

- Il peut contenir des inclusions (par exemple    des    amas    de    filaments intermédiaires) et des vacuoles (de lipides ou de glycogène).

Cependant, des cellules non cancéreuses peuvent présenter des anomalies identiques au cours des processus inflammatoires, des viroses, après irradiation… De plus, aucun de ces caractères morphologiques n’est constant; une cellule cancéreuse peut avoir une morphologie normale.

Ces anomalies cytologiques     permettent    l’identification        de    cellules cancéreuses (dépistage du cancer) au sein de frottis (frottis cervico-vaginaux), de produits    d’expectoration        (cytologie     des    crachats),        de        liquides         biologiques (épanchement    pleural,    péricardique,    péritonéal,    liquide        céphalo-rachidien),     de ponctions        de     ganglions    lymphatiques    ou        d’organes        profonds    (guidées    par échographie ou par tomodensitométrie). Le cytodiagnostic, cependant, n’a qu’une valeur d’orientation. Avant toute sanction thérapeutique, il doit être confirmé par l’étude histologique d’une biopsie.

 

Pour un même type de tumeur, l’intensité de ces anomalies est variable et permet de définir des grades de malignité des tumeurs en fonction de l’importance des altérations morphologiques des cellules du clone tumoral,    en    particulier nucléaires. Cette “gradation” (grading) des tumeurs permet, pour un type tumoral donné, de définir des tumeurs de faible malignité (bas grade) et des tumeurs de haute malignité (haut grade). Dans de nombreux modèles tumoraux, un haut grade est corrélé à un mauvais pronostic (“grade histopronostique”).

 

 

9-1-2- Les anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

L’homéostasie tissulaire est liée à un équilibre entre la prolifération (nombre de cellules en mitoses) et la mort des cellules (nombre de cellules en apoptose). La caractéristique principale des cellules tumorales est la mauvaise régulation de cet équilibre.    Par exemple, les cellules tumorales peuvent croître en l’absence de stimuli mitogènes.

Dans un organisme normal, les    cellules    issues    d’une    cellule    souche    se différencient grâce à l’expression séquentielle d’un ensemble de gènes permettant à la cellule d’exprimer son phénotype (phénotype mature) et d’assurer sa fonction, parfois hautement spécialisée (différenciation terminale). Au sein d’une tumeur, les cellules présentent des troubles de la différenciation. Elles peuvent être bien, moyennement ou mal différenciées. En l’absence de tout critère de différenciation, on dit que les cellules sont indifférenciées. La tumeur est dite alors anaplasique (cf. chapitre 2).

Les cellules tumorales explantées peuvent pousser dans des milieux de culture ou dans des gels semi-liquides. Les cellules tumorales peuvent croître après transplantation chez des animaux syngéniques ou chez des souris ayant un déficit immunitaire telles que la souris nude (souris athymique) et la souris SCID (Severe Combined ImmunoDepression). Cette caractéristique est appelée transplantabilité. A l’inverse,    il est difficile d’établir des lignées de culture de cellules normales différenciées et spécialisées.

Une cellule normale en culture ne se divise qu’un nombre donné de fois. Ce nombre de division varie d’un type cellulaire à l’autre; il est, en général, d’une dizaine de mitoses. A l’issue de ces divisions, elle “meurt” par un phénomène d’apoptose. Ce phénomène joue certainement à l’état physiologique un rôle dans les phénomènes de sénescence. A l’inverse, les cellules tumorales malignes survivent indéfiniment dans un milieu de culture. Ainsi, la lignée de cellules HeLa est une lignée de cellules tumorales issues d’un carcinome du col utérin il y a plusieurs

 

dizaines d’années.    Cette caractéristique est appelée “immortalité“, et    permet l’obtention d’une lignée tumorale.

Sur le fond d’un flacon de culture cellulaire, les cellules normales cessent leurs mouvements et leur division lorsque qu’une couche monocellulaire    est réalisée. Cette inhibition de la croissance par la densité cellulaire est appelée “inhibition de contact”. A l’inverse, les cellules tumorales en culture s’entassent et forment des amas multistratifiés : il y a perte de l’inhibition de contact.

En culture, les cellules tumorales ne requièrent que de faibles concentrations de milieu    nutritif.    Ces    caractéristiques    montrent    l’indépendance    des    cellules tumorales vis-à-vis des facteurs de croissance contenus dans le milieu, d’une part, et de l’environnement cellulaire d’autre part. Ces 2 éléments régulent la croissance par les récepteurs des facteurs de croissance et par les molécules d’adhérence    exprimées à la surface de la cellule (cf. Chapitre 2 – Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes).

La cohésion des cellules tumorales entre elles est diminuée. Il s’agit d’une autre manifestation des anomalies de régulation des molécules d’adhérence.

 

 

9-1-3- Anomalies génétiques

L’hypothèse selon laquelle le cancer aurait pour origine des anomalies du matériel génétique a été formulée dès le début du siècle par Boveri. Depuis les années 60, les progrès réalisés dans les techniques de culture des cellules tumorales ont permis l’obtention de mitoses in     vitro et la réalisation de caryotypes tumoraux. Ces caryotypes ont montré la grande fréquence de        remaniements     chromosomiques dans    les    cellules    tumorales.    Il    peut    s’agir    de    remaniements    numériques (monosomie, trisomie, tétrasomie) ou structuraux (translocations,    isochromosomes, chromosomes en anneaux). On observe fréquemment des anomalies de la ploïdie (“aneuploïdie”) où le génome tumoral ne contient pas 46 (2n) chromosomes mais 23 (haploïdie, n), ou 69 (triploïdie, 3n) ou 92 (tétraploïdie, 4n) chromosomes.

Inititialement considérées comme des événements secondaires (“instabilité” génétique du processus tumoral), ces anomalies sont maintenant au coeur de la recherche en oncogénèse.

Dans les proliférations lymphoïdes, des translocations mettent en contact, de part et d’autre du point de cassure, un oncogène et un promoteur soit du gène des immunoglobulines    (Ig) (lymphomes B), soit    du gène du récepteur T (TCR) (lymphome T). Soumise à la “stimulation” du promoteur du gène d’Ig, l’expression de l’oncogène est fortement augmentée et entraîne la transformation de la cellule siège du remaniement et l’apparition d’un clone tumoral à la croissance dérégulée.

 

Dans un grand nombre d’hémopathies (leucémie myéloïde chronique, par exemple) et dans certaines tumeurs solides (sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome alvéolaire), une translocation met en contact deux gènes avec création d’un gène de fusion, exprimant un transcrit de fusion et une protéine de fusion. Cette protéine de fusion    pourrait    servir    de    cible    diagnostique    ou    thérapeutique.    Des    anticorps spécifiques peuvent être produits contre elles et être utilisés à titre diagnostique, par exemple    en    immunohistochimie.        Des peptides spécifiques du site de fusion pourraient être injectés au malade et être    à     l’origine    d’une    vaccination    anti- tumorale. Cette protéine de fusion a des propriétés nouvelles, oncogénétiques. Son expression entraîne la transformation du clone cellulaire siège du remaniement.

Les remaniements chromosomiques spécifiques d’un type tumoral peuvent être détectés à titre diagnostique par la technique de Southern ou par amplification PCR. Pour cette dernière technique, on utilise des amorces oligonucléotidiques situées de part et d’autre du point de cassure. Ces techniques sont utilisées en routine pour le diagnostic des lymphomes et du sarcome d’Ewing.

De nombreux remaniements entraînent des pertes de matériel génétique (monosomies, délétions, translocations). Les régions chromosomiques perdues sont suspectes de contenir un gène suppresseur de tumeur. Ces gènes sont récessifs, c’est- à-dire que deux allèles (maternel et paternel) doivent être inactivés pour que se produise la transformation tumorale.    Cette    inactivation    est    séquentielle,    en    2 événements : par exemple, dans un premier temps, une délétion a lieu au cours du développement. Dans un deuxième temps, un gène suppresseur de tumeur situé dans la région délétée est inactivé par une mutation. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont également à l’origine de syndromes de prédisposition aux tumeurs lorsqu’ils sont mutés de façon constitutionnelle (polyadénomatose colique familiale et gène APC, neurofibromatose de von Recklinghausen et gène NF1).

 

 

9-2- LE TISSU CANCÉREUX

 

 

Le tissu cancéreux est constitué

. des cellules cancéreuses proprement dites, disposées en formations plus ou moins architecturées

. du stroma, c’est-à-dire d’un tissu conjonctif assurant le soutien et la nutrition de la tumeur.

 

9-2-1- Les cellules cancéreuses

Les cellules cancéreuses s’agencent entre elles pour réaliser ou ébaucher des structures architecturales (agencement trabéculaire, glandulaire, tubulo-papillaire, etc…) qui vont permettre au même titre que la cytologie de définir le type de la tumeur.

 

 

9-2-2- Le stroma

Le stroma est un tissu conjonctif néoformé, fourni par l’hôte, non tumoral, assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales. Il    représente    une modification du tissu conjonctif de soutien normal de l’organe, qui s’adapte à la prolifération tumorale et à la destruction du tissu normal. Il est en remaniement constant, puisqu’il doit suivre la croissance de la tumeur; si celle-ci est rapide, la nutrition est insuffisante et le tissu cancéreux se nécrose.

Le stroma est constitué de cellules conjonctives normales, de fibres collagènes et élastiques, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, et même de nerfs.    Dans certaines tumeurs (cancers endocriniens différenciés, carcinome hépatocellulaire), le stroma s’adapte (stroma adaptatif) à la différenciation de la tumeur, il prend un type endocrine.

Le stroma peut être le siège d’une réaction        inflammatoire.    Cette     “stroma réaction” peut présenter un aspect exsudatif (oedème), être très cellulaire ou riche en collagène (fibrose). On a parfois donné au stroma une valeur        pronostique:        une stroma-réaction        riche    en        amas        lymphoïdes        témoignerait            d’une    réaction immunologique au cancer. Cette réaction inflammatoire est dans certaines tumeurs corrélée avec un meilleur pronostic, comme dans les adénocarcinomes coliques ou les mélanomes. Cependant, dans le carcinome mammaire, une importante réaction inflammatoire    est    corrélée    avec    un    pronostic    défavorable.    L’abondance    et    la structure du stroma conditionnent l’aspect clinique et macroscopique du cancer. Ainsi le “squirrhe” mammaire et la “linite” gastrique    sont des tumeurs où un stroma fibreux très abondant donne à la tumeur une consistance dure.

Le stroma tumoral peut être le siège de métaplasies (élaboration de cartilage, d’os), de dépôts amyloïdes (carcinome médullaire de la thyroïde), d’imprégnations calcaires (calcosphérites).

Si le stroma est souvent abondant et facile à voir dans les carcinomes, il est par contre difficile à distinguer dans les sarcomes.

 

C H A P I T R E    10

 

 

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

 

 

 

 

 

 

 

10-1- ETATS PRÉCANCÉREUX ET PHASE INITIALE DU CANCER

10-1-1- Etats précancéreux – Dysplasie

10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-épithélial)

 

 

 

 

10-2- PHASE LOCALE DU CANCER

10-2-1- Envahissement d’un organe

10-2-2- Extension loco-régionale au delà de l’organe

 

 

 

 

10-3- PHASE GÉNÉRALE DU CANCER: CONSTITUTION DE MÉTASTASES

10-3-1- Les voies de la dissémination métastatique

10-3-1-1- L’essaimage

10-3-1-2- La transplantation

10-3-1-3- L’extension lymphatique

10-3-1-4- L’extension hématogène

10-3-1-5- Autres voies de dissémination

10-3-2- Fréquence et mode évolutif des métastases

10-3-3- Siège des métastases

10-3-4- Aspect anatomopathologique des métastases

 

C H A P I T R E 10

 

 

HISTOIRE NATURELLE DU CANCER

 

 

 

 

 

 

Le développement du cancer (du développement clonal initial à partir d’une cellule-souche à la dissémination métastatique du processus cancéreux) passe par différents stades, caractérisables sur le plan morphologique, mais également sur le plan génétique ou moléculaire.

Nous prendrons comme modèle de description un    carcinome dont les différentes phases d’extension sont caractéristiques.

 

 

10-1- ETATS PRÉCANCEREUX ET PHASE INITIALE DU CANCER

TP: cancer du col

 

 

10-1-1- Etats précancéreux – Dysplasie

L’O.M.S. distingue:

-    les    conditions    précancéreuses,    états    cliniques    associés    à    un    risque significativement élevé de survenue de cancer.

- les lésions précancéreuses,    anomalies    histopathologiques    qui,    si    elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir à l’apparition d’un cancer. Ce terme est souvent considéré comme synonyme de dysplasie dont la définition exacte est: lésion acquise caractérisée par l’association d’anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication d’un tissu épithélial (ex: dysplasie du col utérin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique).

Attention : le terme de “dysplasie” a un deuxième sens, plus près de son étymologie (grec: dys- anomalie; platein : construire) (cf. chapitre 7). Il désigne toute lésion résultant d’une anomalie du développement d’un tissu, d’un organe ou d’une partie de l’organisme (par exemple, dysplasie rénale, dysplasie dentaire).    Il    est    également    utilisé    pour    désigner    certaines     maladies constitutionnelles rares à caractère malformatif plus ou    moins    manifeste (exemple: dysplasie fibreuse des os).

Certains cancers apparaissent sur des lésions préexistantes:    carcinomes cutanés développés sur cicatrice (par exemple, de brûlure), sur kératose solaire ou sur radiodermite; carcinome épidermoïde du col utérin sur dysplasie du col. Par

 

ailleurs, un cancer colique se développe plus volontiers à partir d’un adénome tubuleux ou villeux qu’à partir d’une muqueuse digestive normale.

 

 

10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-épithélial)

C’est un carcinome au stade initial de son développement qui est défini par une    prolifération de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane    basale    de    l’épithélium. Il n’existe donc que dans    les    structures épithéliales limitées par une membrane basale (épithélium de revêtement, glandes et canaux excréteurs) et est propre aux carcinomes. Le carcinome in situ s’oppose au carcinome invasif dont les cellules envahissent le tissu conjonctif. Il a donc un meilleur pronostic ce qui justifie un traitement beaucoup plus limité que celui du cancer invasif.

A    l’examen    microscopique,    le    carcinome    in    situ    peut être détecté par l’existence de signes cytologiques de malignité :

. densité cellulaire

. basophilie cytoplasmique

. augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique

. polymorphisme et anomalies nucléaires

. mitoses nombreuses, situées dans toutes les couches de l’épithélium, et parfois anormales.

Ces signes sont à l’origine d’une discontinuité     nette    entre        l’épithélium tumoral    et    l’épithélium    normal.    Ce        sont    les    anomalies        architecturales    et cytologiques de l’épithélium concerné qui réalisent le carcinome in situ mais il n’y a pas    obligatoirement    d’épaississement    de    l’épithélium    et    surtout    la basale de l’épithélium n’est pas franchie par les cellules néoplasiques. Le cancer demeure donc limité à son tissu épithélial d’origine et ne rompt pas la basale qui le sépare du chorion.

 

 

Exemple: Cancer du col (cf    ch. 11-1-2 – TP 11): Au niveau du col de l’utérus,    le carcinome in situ    peut évoluer environ une dizaine d’années avant de    devenir invasif. Toutefois, il faut savoir que le même aspect histologique peut être découvert de façon transitoire, sans évolution secondaire vers un cancer invasif. C’est le cas au niveau de la muqueuse du col utérin chez la femme enceinte, ou,    expérimentalement, chez l’animal, par application de certaines substances. Par contre, ce phénomène ne s’observe pas au niveau de la muqueuse de la sphère ORL.

 

Des carcinomes in situ s’observent au niveau d’épithéliums        malpighiens (lèvres, bouche, larynx, bronches, col utérin, muqueuses génitales et    peau) ou non malpighiens (voies urinaires, muqueuses digestives, glande mammaire).

Pour des raisons moléculaires mal connues, certaines tumeurs        ont    une extension plus particulièrement intra-épithéliale. Ainsi, la maladie de Paget du mamelon est l’extension à l’épithélium cutané du mamelon d’un adénocarcinome mammaire;    le    mélanome    d’extension    superficielle    (SSM,    Superficial    Spreading Melanoma) a initialement (stade I) une extension intra-épidermique.

 

 

10-2- PHASE LOCALE DU CANCER

 

 

L’extension du cancer au-delà de son épithélium d’origine est déterminée par une propriété spécifique des cellules tumorales : l’invasion (A l’état normal, le seul tissu ayant cette propriété est le trophoblaste, permettant ainsi la nidation    de l’embryon dans la muqueuse utérine).

Les mécanismes de l’invasion sont encore mal connus. Cependant,    plusieurs d’entre eux s’associent comme la pression physique due à la croissance tumorale, la réduction de l’adhésivité et de la cohésion des cellules tumorales, leur mobilité accrue, la perte de l’”inhibition de contact”, la production d’enzymes protéolytiques (collagénases, hydrolases lysosomales, activateur du plasminogène).

 

 

10-2-1- Envahissement d’un organe

Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l’organe touché. Les cellules cancéreuses, qui ont remplacé les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s’organiser, envahir les tissus avoisinants et entraîner un bouleversement de l’architecture de l’organe, avec remaniements de la    trame conjonctive et constitution de la stroma réaction.

A partir de l’épithélium, le clone tumoral érode la membrane basale et envahit la partie adjacente du chorion. A ce stade, le carcinome est appelé “micro- invasif“. Ces cancers invasifs, mais très superficiels, ont un pronostic bien meilleur que celui des cancers plus évolués de même type.

La prolifération tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse    pour    atteindre    le    tissu    sous-jacent    :    sous-muqueuse    colique, musculeuse vésicale, hypoderme, bronche. Dans le tube digestif, il est possible d’individualiser un cancer “intra-muqueux” : il s’agit d’un cancer envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic

 

est nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches pariétales plus externes.

De tissu en tissu, la prolifération envahit    les         différents    constituants    de l’organe, de proche en proche, par continuité. Les    tissus    normaux    sont    ainsi progressivement remplacés par la formation tumorale. Dans un organe plein et homogène (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe stratifié comme le tube digestif, elle envahit plus        ou    moins     rapidement        et successivement les différents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l’extension du processus. L’extension peut également se faire par voie canalaire, par exemple dans les carcinomes urothéliaux.

Les    cellules    tumorales    peuvent    envahir    les    vaisseaux    (veines    ou lymphatiques) ou les gaines nerveuses (cancer de la prostate, en particulier). Leur migration le long de ces axes peut être à l’origine de foyers tumoraux accessoires, formant des masses multiples dans l’organe intéressé.

A cette phase, la tumeur peut avoir une manifestation clinique par différents mécanismes :

- effet de masse (exemple : distension douloureuse d’une capsule rénale ou hépatique)

- obstruction d’un canal par compression (exemple : ictère par compression du cholédoque par un adénocarcinome pancréatique)

- effraction d’un canal (exemple : hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un carcinome rénal)

- envahissement d’un plexus nerveux (exemple : douleurs de l’envahissement du plexus coeliaque par un adénocarcinome pancréatique)

 

 

10-2-2- Extension loco-régionale au-delà de l’organe

Par contiguité, la tumeur va envahir les organes voisins et les structures adjacentes (paroi). Elle peut ainsi s’étendre jusqu’à la peau pour réaliser un “nodule de perméation”. Elle peut dépasser la séreuse adjacente à l’organe (péricarde, plèvre et péritoine) et essaimer dans la cavité correspondante (cf. infra “les voies de la dissémination métastatique”).

Malgré son caractère local ou loco-régional, une tumeur peut avoir une expression générale par la sécrétion d’une substance agissant à distance par    les    cellules    tumorales.    Ce     phénomène    est        appelé    ” syndrome paranéoplasique“.     La    substance    sécrétée    peut    être    une        hormone (syndrome de féminisation par une tumeur ovarienne sécrétant des oestrogènes; hyponatrémie due à la sécrétion d’hormone antidiurétique

 

par un carcinome pulmonaire à petites cellules), une cytokine (syndrome inflammatoire due à la sécrétion d’interleukine-6 par    un    carcinome rénal).

 

 

10-3- PHASE GÉNÉRALE DU CANCER: CONSTITUTION DE MÉTASTASES

TP: métastase ganglionnaire

 

 

Cette phase se caractérise par la diffusion du processus cancéreux dans l’organisme, avec atteinte, à distance, d’autres organes (constitution de métastases). Elle est spécifique des tumeurs malignes.

D’une façon générale, une métastase se définit comme l’apparition, en un autre point de l’organisme, d’une lésion identique au    processus        pathologique préexistant.    Une    métastase    cancéreuse    ou    tumeur    secondaire    est    un    foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu’elle et sans relation de contiguité avec elle. Les métastases font la gravité du        processus cancéreux, contre-indiquant en général toute exérèse.

 

 

10-3-1- Les voies de la dissémination métastatique

La dissémination métastatique des cancers peut se faire selon 4 voies :

 

 

10-3-1-1- L’essaimage direct    par    une    cavité    naturelle    peut    se    produire lorsqu’une tumeur maligne s’étend jusqu’à cette cavité comme les cavités pleurale ou péritonéale, les espaces méningés ou une cavité articulaire. (exemples : extension péritonéale d’un    carcinome    ovarien,    extension    ovarienne    d’un    adénocarcinome gastrique (tumeur de Krukenberg). Cet essaimage peut également se faire par la rupture de la tumeur dans une cavité (exemple : rupture d’un néphroblastome dans la cavité péritonéale).

 

 

10-3-1-2- La transplantation    est    le    transport    mécanique    d’un    fragment tumoral par un instrument, par exemple, lors de la biopsie d’une tumeur. Bien documenté chez l’animal, c’est en réalité un mode de dissémination exceptionnel chez l’homme,    en    dépit    du    développement    des    ponctions    diagnostiques.    Les exemples en sont les récidives décrites d’ostéosarcomes le long de la voie d’abord d’une biopsie d’un ostéosarcome ou les récidives pariétales de mésothéliomes    ayant été ponctionnés (pour cette raison, la pièce d’exérèse d’un ostéosarcome comporte l’ensemble du trajet de la biopsie osseuse antérieure, de la peau à la tumeur).

 

10-3-1-3-    L’extension    lymphatique    est    la    voie    la    plus    fréquente    de dissémination des carcinomes, mais peut se rencontrer également au cours des sarcomes. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux lymphatiques, migrent dans la lumière par un phénomène voisin de la diapédèse leucocytaire et gagnent le sinus périphérique du ganglion lymphatique le plus proche (ganglion de drainage) dans lequel elles se multiplient (métastase ganglionnaire).

L’atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire de la région tumorale : atteinte des ganglions axillaires des cancers mammaires du quadrant supéro-externe, atteinte de la chaîne ganglionnaire mammaire interne des cancers mammaires    du quadrant interne, localisation sus-claviculaire gauche des cancers digestifs (“ganglion de Troisier”).

En dehors d’une atteinte métastatique proprement dite, la migration dans les ganglions de drainage d’antigènes ou de débris tumoraux peut induire dans le ganglion plusieurs réactions inflammatoires : hyperplasie lymphoïde folliculaire (cellules B) ou paracorticale (cellules T), prolifération histiocytaire dans les sinus (histiocytose sinusale), réaction tuberculoïde, transformation vasculaire du sinus. La présence d’un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage d’un cancer n’est donc pas synonyme d’une métastase ganglionnaire.

 

 

10-3-1-4- L’extension hématogène est due à l’effraction de la paroi vasculaire sanguine par les cellules tumorales. Cette effraction est d’autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu’il existe, dans certaines    tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordées de cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine est commune aux sarcomes et aux carcinomes.

Cette extension hématogène est le    mode    d’extension    métastatique    aux organes relais, en particulier le poumon, le foie et les os.

 

 

10-3-1-5- Autres voies de dissémination

Dans les cavités, pleurale ou péritonéale, il est fréquent de trouver de multiples foyers métastatiques vraisemblablement dus à une migration de cellules dans la cavité, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe également    une diffusion de cellules cancéreuses dans les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires, de la prostate), dans le liquide céphalo-rachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, péritonéale ou viscérale). Par contre, les foyers multiples découverts dans un canal (voies respiratoires supérieures, tube digestif, uretères) semblent dus au transport de cellules par les vaisseaux pariétaux et à la formation

 

de colonies résurgentes. Ces modes de dissémination expliquent la survenue de foyers multiples simultanés ou successifs.

 

 

10-3-2- Fréquence et mode évolutif des métastases

La fréquence    des métastases varie selon le type de prolifération. Il n’y a jamais de métastase dans les gliomes (système nerveux central); les métastases des carcinomes    cutanés     sont    exceptionnelles.    A    l’inverse,    les    mélanomes    malins, certains carcinomes bronchiques, sont fréquemment l’objet d’une dissémination métastatique.

Les métastases peuvent apparaître tardivement, longtemps après l’exérèse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, délai classique théorique de guérison d’un cancer). Par contre, il est fréquent qu’elles soient le premier signe de la maladie cancéreuse, la localisation primitive pouvant être difficile ou même impossible à retrouver du fait de sa petite taille. Les métastases peuvent évoluer de façon très rapide (syndrome métastatique aigu), ou au contraire être tolérées longtemps, ou même    exceptionnellement    régresser.        Elles    peuvent        donner        des     tumeurs secondaires volumineuses et peu nombreuses ou être à l’origine de l’infiltration diffuse d’un organe. Ainsi, dans le poumon, site fréquent de métastase,     peuvent s’observer une métastase unique, susceptible d’exérèse, des métastases nodulaires multiples    (“lâcher    de    ballon”)        ou    une    infiltration    diffuse    des     lymphatiques pulmonaires    (“lymphangite”    carcinomateuse).    Par     ailleurs,    une    métastase ganglionnaire cervicale unique peut être révélatrice d’un carcinome de la thyroïde ou de la sphère ORL.

 

 

Métastase ganglionnaire (cf TP 13) : Il existe     une    structure ganglionnaire    identifiable    sur    la     persistance     de    quelques     follicules lymphoïdes et d’un sinus marginal. Le ganglion est remanié par une colonie     tumorale    de    cellules     épithéliales        (jointives,    à    gros        noyau irrégulier). Celles-ci s’agencent soit en amas peu différenciés (métastase d’un    carcinome        épidermoïde),        soit    en        structures     glandulaires anarchiques (métastases d’un adénocarcinome).

 

 

10-3-3- Siège des métastases

Les métastases touchent de façon préférentielle des organes filtres, dans lesquels il y a un important débit circulatoire:

- ganglions: c’est le siège le plus fréquent, particulièrement pour les carcinomes (filtre de la circulation lymphatique)

 

- poumons (dans lesquels passe le sang de la grande circulation)

- foie (circulation porte).

La rate constitue une exception notable. En effet, malgré son rôle de “filtre”, elle est rarement le siège d’une localisation métastatique.

Moins nombreuses sont les métastases qui touchent:

- l’os (métastases lytiques ou condensantes). Le siège de la tumeur primitive est alors le plus souvent le poumon, la prostate, le rein, le sein et la thyroïde.

- le rein, le cerveau, la surrénale

- puis la peau, l’ovaire (dans ce cas, la tumeur primitive est le plus souvent un carcinome gastrique ou un lymphome).

Beaucoup plus exceptionnelles sont les localisations utérines, mammaires, thyroïdiennes, cardiaques…

Le siège des métastases est, dans une    certaine    mesure,    déterminé    par l’emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) :

- tumeur primitive du tube digestif: métastase hépatique (veine porte)

- tumeur primitive de la grande circulation: métastase pulmonaire.

Mais il existe des affinités électives    de    certaines    tumeurs    pour    certains organes:

- métastases osseuses des cancers du sein, de la thyroïde, du rein, de la prostate, du poumon

- métastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg)

- métastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs

(ganglion de Troisier).

 

 

10-3-4- Aspect anatomopathologique des métastases

Macroscopie

Une    métastase    forme    une    masse    généralement    arrondie,    blanchâtre, homogène si elle est petite, avec des remaniements nécrotiques, hémorragiques ou kystiques lorsqu’elle est devenue volumineuse. Elle n’entraîne pas forcément    une augmentation de volume du viscère ou du ganglion atteint. Dans le foie, les métastases sous-capsulaires sont ombiliquées (laparoscopie). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples, une miliaire ou une lymphangite néoplasique. Microscopie

La structure des métastases est généralement identique à celle de la tumeur primitive: la différenciation peut être plus poussée ou    au    contraire    moindre. L’identité de structure permet parfois, si la métastase est le premier signe du cancer,

 

d’orienter les investigations vers l’organe d’origine (comme, par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules claires du rein). A l’inverse certaines métastases peuvent être prises pour des tumeurs primitives (métastase pulmonaire unique d’un carcinome épidermoïde).

Parfois, en cas de métastase d’une tumeur indifférenciée, aucune orientation étiologique ne peut être donnée. Comme    pour    les     tumeurs    primitives,    des techniques    d’études    complémentaires    peuvent    aider    à    orienter        le    diagnostic: immunohistochimie, microscopie électronique.

 

CHAPITRE 11

 

TUMEURS EPITHELIALES

 

 

 

 

 

11-1-.TUMEURS MALPIGHIENNES

11-1-1- Tumeurs bénignes

11-1-2- Carcinome in situ

11-1-3- Carcinome épidermoïde infiltrant

11-1- 4- Carcinome basocellulaire cutané

 

11-2- TUMEURS UROTHÉLIALES

11-2-1- Tumeurs bénignes

11-2-2- Tumeurs urothéliales papillaires

11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ

 

11-3- TUMEURS GLANDULAIRES

11-3-1- Tumeurs des organes creux

11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines

11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines

 

CHAPITRE 11

 

TUMEURS EPITHELIALES

 

 

 

 

11-1- TUMEURS MALPIGHIENNES

TP: Carcinome in situ du col utérin, carcinome malpighien du col utérin,    carcinome

spinocellulaire cutané, carcinome basocellulaire, carcinome malpighien des bronches,

 

Les tumeurs malpighiennes, bénignes et malignes, se développent surtout à partir des épithéliums malpighiens. Elles siègent:

a) sur les épithéliums malpighiens :

. cutané: épiderme

. muqueux: muqueuses malpighiennes

- du tube digestif: cavité buccale, pharynx, oesophage, canal anal

- de l’appareil génital

b) sur les muqueuses paramalpighiennes: voies excrétrices du rein, vessie,

urètre.

c) sur des épithéliums glandulaires. Elles constituent alors des carcinomes

métaplasiques (qui ressemblent histologiquement à un épithélium différent de leur

épithélium d’origine). La forme la plus fréquente est celle qui survient dans les

bronches (cancer du poumon) et sur le larynx; il en existe, de façon beaucoup plus

exceptionnelle, dans d’autres    muqueuses    glandulaires    (voies    biliaires,    muqueuses

digestives) et dans les parenchymes glandulaires pleins (isolément ou en association

avec un carcinome glandulaire).

 

11-1-1- Tumeurs bénignes

Ce sont les papillomes et les condylomes.

Le papillome est macroscopiquement une tumeur végétante, exophytique, en

saillie    sur    le    plan    du    revêtement    malpighien    qui    lui    donne    naissance.

Histologiquement, il associe trois éléments:

a) L’hyperpapillomatose est créée par l’allongement et le caractère très sinueux

de la couche basale de l’épithélium malpighien, qui entraînent un allongement des

crêtes de cet épithélium, et des papilles dermiques qui les séparent (d’où le nom

d’hyperpapillomatose).

 

schéma

 

b) L’hyperacanthose désigne l’épaississement du corps muqueux de Malpighi (fait de cellules polygonales qui semblent réunies par des ponts d’union et portent le nom de “cellules à épines”).

c)    L’hyperkératose    représente    l’épaississement    de    la    couche    de    kératine superficielle, faite de squames anucléées (orthokératose) ou ayant conservé des noyaux pycnotiques (parakératose).

Il s’agit d’une tumeur bénigne:

- la couche basale de l’épithélium qui prolifère est partout    respectée; sur

une coupe totale, bien orientée, la totalité de la prolifération épithéliale siège au-

dessus du plan de l’épithélium voisin normal: il n’y a donc pas invasion du tissu

conjonctif sous-jacent (derme ou chorion).

- la différenciation malpighienne et la maturation kératosique    restent

normales ou voisines de la normale dans toute l’épaisseur de la prolifération

épithéliale;    les    mitoses    sont    plus    nombreuses    que    normalement    mais    restent

régulières et localisées aux couches profondes    de    l’épithélium;    les    cellules    sont

dépourvues    d’anomalies:    l’architecture    générale    de    l’épithélium    malpighien    est

conservée.

Le papillome est une tumeur cutanée (verrue vulgaire) ou muqueuse. Il est

fréquemment d’origine virale, lié à un virus du groupe HPV (Human Papilloma

Virus).

 

Le condylome siège sur les muqueuses et est également lié au virus HPV.

Dans    la    zone    ano-rectale,    il    forme    une    prolifération    épithéliale

malpighienne plus ou moins intense qui peut s’associer à une augmentation de

volume du tissu conjonctif sous-jacent (qui peut être plus    importante    que    la

prolifération épithéliale). Cette lésion porte le nom de condylome acuminé.

Sur l’exocol utérin, il existe aussi des condylomes viraux dits “plans” car

dépourvus de prolifération conjonctive sous jacente.

 

11-1-2- Carcinome in situ

Les épithéliums malpighiens peuvent être le siège de cancers intra-épithéliaux

(in situ) ne franchissant pas la basale.

 

Exemple: Le carcinome in situ du col utérin (cf TP 11). L’exocol est bordé par un épithélium malipighien tandis que l’endocol est une            muqueuse glandulaire mucosécrétante. A la jonction entre les 2, existe la “zone de transformation”     entre    ces        2     types    de    muqueuse         avec    souvent         un épithélium malpighien un peu mince en surface et des glandes        dans    le chorion. C’est à partir de cette    zone    importante    que         survient     la     grande majorité des dysplasies (ou NCI) ainsi que le carcinome in situ du col.. Dans certains territoires, l’épithélium de surface est d’architecture        très remaniée,    avec     notamment            une     hypercellularité        accompagnée        d’une diminution        de    la    maturation     de    la        base        jusqu’en         superficie.     Il     existe également        d’importantes    atypies     cytonucléaires,    et    de        nombreuses mitoses présentes jusqu’au niveau du tiers supérieur de l’épithélium.

 

11-1-3- Carcinome épidermoïde infiltrant

Macroscopie: plusieurs aspects sont possibles:

 

a) En général, la tumeur forme soit un bourgeon saillant obstructif (forme végétante), soit une induration mal limitée (forme infiltrante), soit une ulcération. Ces diverses formes peuvent être associées.

b) suivant le siège, les aspects macroscopiques varient:

-    dans    l’oesophage, il existe    surtout    des    carcinomes    ulcéro-

infiltrants: centrés par une ulcération plus ou moins profonde, à fond irrégulier

recouvert de nécrose, ils infiltrent largement la paroi. Les formes bourgeonnantes,

végétant dans la lumière sous forme de masses friables érodées en surface, associées à

une infiltration pariétale sous-jacente, sont plus rares.

-    dans    le    col    utérin,    les    mêmes    aspects    ulcéro-infiltrants    et

végétants sont possibles.

- dans les grosses bronches, il s’agit surtout de carcinomes végétants

dans la lumière, partiellement nécrosés en surface, associés à une infiltration qui

détruit la paroi bronchique et peut envahir les ganglions voisins et le poumon. Quand

il s’agit de volumineuses tumeurs détruisant largement le tissu pulmonaire,    la

nécrose est souvent assez abondante pour réaliser, après évacuation, un aspect excavé.

 

Histologie

 

 

Le    carcinome    malpighien    reproduit    plus    ou    moins    parfaitement    la

 

structure d’un épithélium malpighien kératinisé.

 

Exemple:    Carcinome    malpighien    du    col    utérin,    carcinome spinocellulaire cutané    (TP 11), carcinome malpighien des bronches (TP

12),

Le carcinome malpighien différencié est fait de lobules et de travées qui

sont bordées en périphérie par des cellules cubiques    basophiles    à    gros

noyaux,    rappelant    les    cellules    de    la    couche    basale    de    l’épithélium

malpighien. La différenciation se fait de la périphérie vers le centre:    les

cellules    carcinomateuses,    tout    en    présentant    des    caractères    cytologiques

anormaux    de    cellules    cancéreuses,    subissent    une    différenciation

malpighienne:    elles    sont    plus    grandes    que    les    cellules    basales,

polygonales,    à    cytoplasme    plus    clair,    à    rapport    nucléo-cytoplasmique

plus faible, avec des épines inter-cellulaires ; elles ressemblent donc aux

cellules qui constituent le corps muqueux    de    Malpighi    de    l’épithélium

normal.

Parfois,    à    cette    différenciation    malpighienne,    s’ajoute    une    maturation,

c’est-à-dire    une    édification    de    kératine.    Il    s’agit    rarement    d’une

kératinisation    normale    ou    d’une    orthokératose    faite    de    squames

anucléées. Plus souvent, il s’agit d’une    parakératose    faite    de    squames

ayant    conservé    un    noyau    pycnotique,    qui    se    groupent    en    masses

arrondies    de    structure    concentrique,    appelées    ”globes    cornés”

parakératosiques. Enfin, on peut observer des images de dyskératose    faite

de cellules isolées les unes des autres, qui sont entourées    de    cellules    plus

ou    moins    différenciées,    et    qui    se    transforment    en    un    petit    amas    de

kératine, en conservant souvent un noyau pycnotique.

Un    carcinome    malpighien    différencié    mature    (“épidermoïde”)

comprend    une    kératinisation    (sous    forme    d’un    ou    de    plusieurs    de    ces

trois aspects),    alors    qu’un    carcinome    malpighien    différencié    immature

est dépourvu de kératine.

Le carcinome malpighien peu différencié est fait de lobules    dans    lesquels

les    cellules    tumorales    conservent    souvent    un    aspect    voisin    des    cellules

de la couche basale ou ébauchent un début    de    différenciation.    Parfois,    au

centre    des    lobules,    les    cellules    tumorales    deviennent    partiellement

fusiformes. Ailleurs, la nécrose détruit le centre des lobules (aspect assez

fréquent dans le carcinome du col utérin). Même si le carcinome est peu

différencié,    on    peut    retrouver    des    caractères    de    différenciation

malpighienne    par    la    microscopie    électronique    qui    retrouve    des

tonofilaments    intracytoplasmiques    attachés    sur    des    desmosomes    de    la

membrane cytoplasmique.

Quelle    que    soit    sa    structure    histologique,    le    carcinome    malpighien

s’accompagne d’un stroma, tissu conjonctif plus ou moins abondant qui

contient des vaisseaux et peut être infiltré de cellules inflammatoires    (en

particulier au voisinage des foyers de nécrose et des ulcérations).

 

11-1-4- Le carcinome basocellulaire cutané

 

Il survient sur peau saine ou sur kératose sénile. Macroscopie: il a des aspects très divers:

- le carcinome plan cicatriciel, ou perlé, le plus fréquent, est une plaque arrondie, bordée par un ourlet continu ou par un chapelet de perles    épithéliomateuses translucides, centrée par une cicatrice blanchâtre

- le carcinome basocellulaire superficiel est une plaque bien limitée, très étendue, peu indurée;

- le carcinome basocellulaire ulcéreux ou ulcus rodens est une ulcération avec bourgeonnement périphérique qui peut évoluer vers une forme térébrante.

- le carcinome basocellulaire saillant est bourgeonnant, non ulcéré.

 

Histologie:

Le    carcinome    basocellulaire    (cf    TP    11)    est    constitué    de    cellules

ressemblant    toutes    aux    cellules    de    la    couche    basale    de    l’épithélium

malpighien. Ces cellules sont groupées:

. soit en travées minces irrégulièrement anastomosées

.    soit    en    lobules    volumineux,    pleins    ou    creusés    de    cavités    de

désintégration.

Le carcinome basocellulaire se caractérise, dans la plupart des cas, par son

évolution    lente    et    locale    (sans    métastases)    et    par    sa    guérison    après

exérèse chirurgicale complète.

 

 

 

 

11-2- TUMEURS UROTHÉLIALES

Les tumeurs urothéliales se développent à partir des épithéliums transitionnels

(ou urothéliums), revêtant les voies excréto-urinaires :

- bassinet, uretères

- vessie, où elles sont très fréquentes

 

11-2-1-Tumeurs bénignes

Le papillome inversé à cellules transitionnelles de Mostofi est une    tumeur

extrêmement rare caractérisée par une prolifération urothéliale endophytique sans

atypie cytonucléaire, avec persistance en    superficie    d’un    revêtement    urothélial

normal.

 

11-2-2-Tumeurs urothéliales papillaires

Ce sont les plus fréquentes des tumeurs de vessie : 6 nouveaux cas par an en

France pour 100.000 habitants. Elles surviennent de préférence chez l’homme après 40

ans. Les facteurs de risque sont le tabac, l’exposition professionnelle à certains

colorants (aniline). Les signes cliniques les plus fréquents sont    l’hématurie    et    les

troubles mictionnels (pollakiurie, brûlures mictionnelles).

La plupart des tumeurs urothéliales sont exophytiques et papillaires. Les

papilles présentent un axe conjonctivo-vasculaire    étroit    et    ramifié,    revêtu    d’un

épithélium transitionnel comprenant plus de 7 couches de cellules.

Leur évolution est très difficle à prévoir; il peut s’agir d’une tumeur bénigne

isolée, d’une tumeur récidivant au fil des années et nécessitant des exérèses itératives,

ou enfin d’un carcinome d’évolution rapidement sévère.

 

Certains critères histologiques permettent de prévoir en partie cette évolution. Il s’agit du grade, et du stade de ces tumeurs.

 

Le grade (OMS-UICC) est basé essentiellement sur des critères cytologiques

- Grade 1: les végétations papillaires ont plus de 7 couches cellulaires. Il

existe une désorganisation faible des cellules les unes par rapport aux autres, avec

préservation de la couche cellulaire superficielle. Les atypies nucléaires sont rares, les

mitoses exceptionnelles.

- Grade 2: les végétations sont plus épaisses, souvent coalescentes, avec

des    aspects    nodulaires.    Les    troubles    architecturaux    sont    notables,    avec    des

chevauchements nucléaires et une perte de la couche cellulaire superficielle. Les

atypies cytonucléaires sont modérées, l’activité mitotique est accrue.

- Grade 3: les formations papillaires sont mal individualisées. Il existe

d’importantes    modifications architecturales, avec des cellules entassées sans ordre,

souvent nécrosées en surface. Les irrégularités nucléaires sont importantes avec des

noyaux parfois monstrueux. Les mitoses sont nombreuses et anormales.

 

Le stade (OMS-UICC) est basé sur la profondeur de l’infiltration

- pTa : tumeur superficielle, intraépithéliale avec respect de la membrane

 

basale

- pT1 : infiltration du chorion (effraction de la membrane basale)

- pT2 : infiltration de la couche musculaire superficielle

- pT3 : infiltration de la couche musculaire profonde (pT3a), ou du tissu

 

adipeux périvésical (pT3b)

- pT4 : infiltration des organes adjacents

 

Les tumeurs dites “superficielles”, c’est-à-dire n’infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1) sont de pronostic actuellement imprévisible. Le traitement consiste en une résection endoscopique, et une surveillance régulière par cytologie urinaire et/ou endoscopie vésicale.

En cas de récidive n’infiltrant pas le muscle (pTa ou pT1), les résections itératives peuvent être associées à un traitement local. Ce traitement consiste en des instillations intravésicales de BCG, ou éventuellement d’une drogue cytotoxique (Améticine).

Ces tumeurs peuvent évoluer à terme vers une tumeur urothéliale infiltrante. Les tumeurs dites “infiltrantes”, c’est-à-dire infiltrant le muscle (stade au moins

égal à pT2) sont considérées comme de véritables carcinomes. Un traitement plus agressif, associant suivant les équipes cystectomie ou radio-chimiothérapie est proposé d’emblé.

La cytologie urinaire a pris depuis ces dernières années une place importante dans le dépistage et la surveillance des tumeurs vésicales. Le prélèvement urinaire est filtré ou cytocentrifugé, puis les lames sont colorées par le Papanicolaou et le May- Grunwald-Giemsa.    Le    cytologiste    apprécie    l’importance    de    la    desquamation urothéliale et recherche la présence de cellules atypiques, isolées ou en amas. En cas de positivité, le cytodiagnostic implique des investigations complémentaires.

 

11-2-3- Cas particulier: le carcinome in situ

Le carcinome in situ (CIS). Ce terme est réservé à une lésion plane (non

papillomateuse), de haut grade cytologique, intraépithéliale (stade pTis). Le plus

souvent, le CIS est associé à d’autres lésions urothéliales tumorales ; c’est alors un

facteur péjoratif pour le pronostic de ces tumeurs. L’étude cytologique des urines

apparaît primordiale dans le dépistage du CIS, souvent difficile à identifier en

cystoscopie.

 

11-3- TUMEURS GLANDULAIRES

TP: Le polype adénomateux colo-rectal, l’adénocarcinome colique, l’adénocarcinome

mammaire, l’adénocarcinome prostatique

 

Ce sont les tumeurs les plus fréquentes ; elles sont bénignes ou malignes.

Leurs aspects macroscopiques et histologiques varient selon le type d’organe

qu’elles touchent: elles intéressent les organes creux, les parenchymes glandulaires

exocrines et endocrines.

Les tumeurs bénignes ou adénomes ont en commun d’être constituées de

formations très différenciées proches du tissu normal (exemple: adénome vésiculaire

thyroïdien).

Les tumeurs malignes ou adénocarcinomes (carcinomes glandulaires)    peuvent

 

être:

- typiques ou différenciés quand la prolifération rappelle le tissu d’origine:

 

structure canalaire et acineuse d’un cancer du sein, mais avec    une    architecture modifiée, une absence de cellules myoépithéliales et de tissu palléal, une disparition de l’architecture en lobules. La différenciation peut se traduire également par une activité secrétoire : par exemple, du mucus dans un adénocarcinome colique.

- atypiques ou indifférenciés quand les caractères glandulaires sont moins nets ou absents. La structure est alors trabéculaire ou à cellules indépendantes. Dans ce cas, des caractères de différenciation peuvent être mis en évidence par :

. des colorations histochimiques (présence de mucus)

. la microscopie électronique (présence de micro-villosités,    de

 

grains de sécrétion)

 

thyroïdiennes,

 

 

 

.    l’immunohistochimie    (thyroglobuline    dans    les    tumeurs

 

antigène prostatique spécifique (PSA) dans les cancers de la prostate, protéines neurosécrétoires dans les tumeurs neuro-endocrines).

-    métaplasiques,    quand    la    prolifération    présente        des    caractères habituellement     rencontrés    dans    des     tumeurs    d’autre     origine:    adénocarcinome lieberkühnien, c’est-à-dire de type colique, développé dans l’estomac.

 

11-3-1- Tumeurs des organes creux

Ce sont les tumeurs des revêtements muqueux glandulaires.

- des muqueuses digestives

- des voies biliaires

- des bronches qui sont par ailleurs le siège de carcinomes épidermoïdes

métaplasiques

 

Les tumeurs bénignes forment des masses saillantes sur la surface de la muqueuse,    soit    sessiles,    soit    pédiculées,    ce    sont    les    polypes    glandulaires    ou adénomateux.

Les tumeurs malignes présentent trois aspects le plus souvent imbriqués:

bourgeonnant, ulcéré, infiltrant.

Les petites tumeurs (forme débutante) sont souvent purement bourgeonnantes;

plus étendues elles sont    ulcérées    avec    une    infiltration    pariétale    et    un    aspect

bourgeonnant en périphérie. Certaines tumeurs sont purement    infiltrantes    (linite

gastrique). D’autres ont, à la coupe, un aspect macroscopique qui évoque, par sa

consistance gélatineuse, celui de la colle (adénocarcinome mucineux ou colloïde

muqueux): cet aspect macroscopique est dû à une très abondante sécrétion de mucus.

 

Tumeurs colorectales

Tumeurs dites bénignes:

a) polypes adénomateux (synonyme: adénomes tubuleux)

Ils s’observent le plus souvent sur le rectosigmoïde avec une    fréquence

maximale entre 50 et 60 ans. Ils réalisent une formation en saillie sur la muqueuse,

arrondie ou polylobée, de 2 à 10 mm de diamètre, sessile ou pédiculée, le pédicule

pouvant être très long (5 cm et plus).

 

Histologie:

Exemple: Le polype adénomateux colo -rectal (cf TP 10)

II est constitué d’une prolifération de glandes identiques aux glandes de

Lieberkühn    dont    elles    naissent;    les    cellules    sont    cylindriques,    avec    une

mucosécrétion sous forme d’une vacuole ouverte au pôle apical. Il peut

exister    une    dédifférenciation    marquée    par    une    diminution    ou    une

disparition de la mucosécrétion et un aspect basophile du cytoplasme.

schéma

 

b) tumeurs villeuses (synonyme: adénome villeux)

Plus rares, apparaissant chez des sujets plus âgés, elles forment des masses

sessiles, molles, recouvertes de mucus, et constituées de fines digitations.

 

Histologie

Elles    sont    faites    d’axes    conjonctifs    recouverts    d’une    couche    de    cellules

épithéliales, comportant ou non    une    mucosécrétion    comme    l’épithélium    colique

superficiel dont elles dérivent.

Comme les adénomes tubuleux, les tumeurs villeuses peuvent présenter des

aspects dédifférenciés; les récidives après exérèse sont très fréquentes.

 

Adénocarcinomes

L’adénocarcinome du colon et du rectum est un cancer très fréquent, observé à

un âge moyen de 60 à 65 ans; il siège le plus souvent (66%) sur le rectosigmoïde, plus

rarement sur le colon gauche, le caecum ou le transverse. Il se traduit cliniquement

par des troubles du transit et des hémorragies.

 

Macroscopie

C’est une tumeur le plus souvent ulcérée à sa partie centrale, avec un

bourgeonnement plus ou moins marqué en périphérie et une infiltration pariétale qui

s’étend vers la séreuse; elle est rarement végétante (caecum). Elle occupe une partie ou

la totalité de la circonférence colique.

 

Histologie

Exemple: L’adénocarcinome colique (cf TP 10)    est    une    prolifération

généralement bien différenciée (adénocarcinome lieberkühnien), faite de

grandes    cellules    basophiles,    cylindriques,    disposées    en    structures

glandulaires,    papillaires    ou    polyadénoïdes.    Il    existe    parfois    une

mucosécrétion très abondante, dissociant les formations épithéliales    et    le

stroma    (adénocarcinome    mucineux).    L’extension    se    fait    vers    la    séreuse,

avec souvent une pénétration des lymphatiques par le tissu tumoral.

 

 

 

 

 

 

 

Relations entre les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes

Un certain nombre d’adénomes (10    à    15%)    apparaissant    histologiquement

dédifférenciés sont susceptibles de cancérisation, aboutissant à la constitution d’un

adénocarcinome lieberkühnien banal. Ainsi, la grande majorité des adénocarcinomes

coliques dérive d’un polype adénomateux.

L’évolution vers la malignité d’une tumeur bénigne est donc fréquente dans la

muqueuse colique, ce qui ne permet pas de conserver l’opposition absolue entre

tumeurs bénignes et tumeurs malignes: il existe seulement des tumeurs présentant

des grades différents d’évolutivité.

 

11-3-2- Tumeurs des parenchymes exocrines

Ce sont des tumeurs développées dans des organes pleins.

 

- glandes annexes du tube digestif : foie, pancréas, glandes salivaires

- glandes dérivées de l’épiderme : seins (+++), glandes sudorales

- reins, ovaires (épithélium ovarien)

A noter que le foie, le pancréas, les ovaires sont également le siège de tumeurs

de leur contingent endocrine.

Les tumeurs bénignes ou adénomes forment une masse unique, régulièrement

arrondie,    encapsulée    sur    toute    sa    circonférence;    cette    masse    est    généralement

homogène, de même consistance et de même coloration que le tissu normal, qu’elle

repousse et déforme.

Les tumeurs malignes ou adénocarcinomes constituent des formations uniques

ou multiples de forme irrégulière, mal limitées, envoyant des prolongements dans le

tissu sain. Il existe des remaniements nécrotiques (pouvant réaliser des pseudo-kystes)

et hémorragiques. La consistance est généralement ferme, sauf en cas de nécrose. Deux

formes particulières sont individualisables:

- le squirrhe est particulier par sa dureté et son caractère rétractile, dus à

l’existence d’un stroma fibreux abondant.

-    le    cancer    encéphaloïde    évoque,    par    sa    consistance    molle,    l’aspect    de

l’encéphale.

 

Tumeurs mammaires

- Tumeurs bénignes : adénofibromes

Au niveau de la glande mammaire, la prolifération adénomateuse est

associée à un développement du tissu conjonctif réalisant une tumeur à double

composante.

Les adénofibromes surviennent chez la femme jeune.

Macroscopiquement, ils forment un nodule rond, dur, encapsulé, mobile.

schéma glandulaire

Histologiquement, c’est une prolifération des galactophores: canaux à

double assise cellulaire cylindrique interne et myoépithéliale externe. Les canaux sont

refoulés en fentes étirées par la prolifération du tissu conjonctif.

 

- Tumeurs malignes : carcinomes

Ils surviennent avec un maximum de fréquence chez la femme de 50 ans,

parfois chez la femme âgée. La localisation la plus fréquente est le quadrant supéro-

externe puis la région rétro-mamelonnaire.

 

a) Macroscopie

La forme la plus fréquente est la forme nodulaire: masse dure, mal

limitée, adhérente (rétraction du mamelon quand il est proche).

Les autres formes sont :

- la forme squirrheuse: s’observe chez la femme âgée et réalise une

induration “en cuirasse”

-    la    forme    intracanalaire:    faite    de    végétations    friables    intra-

galactophoriques entraînant un écoulement sanglant par le mamelon

- la forme inflammatoire (pseudo-abcès, mastite carcinomateuse) de

la

femme jeune.

 

b) Histologie

Exemple: L’adénocarcinome mammaire (cf TP 12)

La prolifération tumorale

- ne forme pas de lobules (perte de l’architecture)

- forme des tubes à un seul type cellulaire (pas de cellules

myoépithéliales)    ou    des    travées    pleines    dans    les    formes    peu

différenciées.

- est faite de cellules cylindriques ou polygonales présentant des atypies

nucléaires et des mitoses plus ou moins marquées.

La prolifération tumorale se développe:

- soit dans les canaux galactophores: forme végétante intracanalaire

- soit en dedans et en dehors des canaux dont la limite basale est

franchie: forme infiltrante.

 

La maladie de Paget du mamelon se voit chez la femme âgée. C’est une ulcération prurigineuse du mamelon due à la colonisation de l’épiderme par des cellules tumorales disséminées à partir d’un cancer sous jacent.

 

Le stroma des cancers du sein est fibreux, très abondant dans les formes squirrheuses, inflammatoire dans la mastite carcinomateuse. Il peut être remanié après radiothérapie (calcifié ou ossifié).

 

c) Le degré de malignité et d’extension est évalué par deux indices:

- un indice de malignité    histologique    (indice    de    Scarff    et    Bloom)

 

comportant

le degré    de    différenciation    (d’après    la    capacité    à    former    des

 

structures glandulaires)

le nombre de mitoses

l’importance des anomalies cytonucléaires

- un indice d’extension qui est le T.N.M. clinique (taille de la tumeur,

nombre et siège des adénopathies métastatiques, métastases à distance)

 

d) L’évolution des carcinomes mammaires se fait

- localement par invasion des structures voisines (peau, mamelon,

muscle    pectoral)    et    par    dissémination    ganglionnaire    axillaire,    fréquente    et

conditionnant le pronostic

- à distance par diffusion métastatique au poumon, à la plèvre, à l’os.

 

e) Les carcinomes    mammaires    sont    souvent    des    tumeurs        hormono-sensibles contenant    des    récepteurs    hormonaux        oestrogéniques    dont    la    stimulation    ou l’inhibition favorisent ou freinent la croissance tumorale. L’existence et le taux de ces récepteurs doivent être recherchés lors du prélèvement histologique et indiquent un traitement antioestrogénique (surtout dans les diffusions métastatiques des cancers hormono-sensibles).

 

Adénocarcinome prostatique

L’adénocarcinome prostatique est une tumeur très fréquente, touchant

jusqu’à 1 homme sur 3, après 70 ans. Le diagnostic est suspecté devant des troubles

 

fonctionnels urinaires, une prostate dure et asymétrique au toucher rectal et une élévation des PSA (Antigène Spécifique de Prostate) sériques. Il est confirmé par des biopsies trans-rectales. Le diagnostic peut également être fait fortuitement sur des copeaux de résection d’une hyperplasie adénomyomateuse.

 

L’adénocarcinome prostatique (cf TP 12)

La prostate est reconnaissable grâce à    la    présence    de    nodules    contenant

des    glandes    bordées    par    une    double    assise    épithéliale,    séparées    par    un

tissu conjonctif riche en fibres    musculaires.    Par    endroits,    ce    parenchyme

est envahi et parfois détruit par des structures    glandulaires    tumorales    de

plus petite taille, tassées les unes contre les autres, bordées par une seule

assise    de    cellules    fortement    nucléolées.    La    tumeur    a    parfois    un    aspect

différent avec de grandes structures glandulaires d’aspect cribriforme.

 

Tumeurs ovariennes

- Tumeurs épithéliales communes

Les tumeurs épithéliales de l’ovaire sont détaillées dans la question

d’internat correspondant, à la fin du polycopié.

- Autres tumeurs

L’ovaire étant une structure complexe, l’ensemble des cellules et

des structures présentes dans le parenchyme ovarien peuvent être à l’origine de

prolifération    tumorale.    On décrit ainsi des tumeurs des cordons sexuels et du

mésenchyme (tumeur de la granulosa, tumeur du groupe fibrothécome, tumeur des

cellules de Leydig ou de Sertoli), des tumeurs à cellules lipidiques, des tumeurs

germinales (séminome, tératome) et enfin des tumeurs mixtes germinales et des

cordons sexuels (gonadoblastome).

Certaines    de    ces    tumeurs    sont    capables    d’entraîner    une

hypersécrétion endocrine avec des manifestations cliniques en rapport ; d’autres

surviennent dans des contextes particuliers, notamment les gonadoblastomes dans le

cadre des dysgénésies gonadiques.

 

11-3-3- Tumeurs des parenchymes endocrines

Développées à partir de l’hypophyse, de la thyroïde, de la surrénale, du pancréas

endocrine, du foie, des glandes génitales (stroma ovarien ou testiculaire) ou du

système endocrinien diffus, elles présentent un aspect macroscopique univoque de

masse arrondie, unique ou multiple, encapsulée, de coloration jaune ou beige.

Histologiquement, elles sont constituées de travées ou de vésicules (thyroïde),

séparées les unes des autres par un riche réseau capillaire (structure endocrine). Les

cellules    sont    le    plus    souvent    régulières:    les    anomalies    cytonucléaires    n’ont

généralement aucune signification.

La distinction entre tumeur bénigne et tumeur maligne est très difficile car ce

sont des proliférations le plus souvent très différenciées, et seule l’existence des

métastases permet d’affirmer leur potentiel malin.

Il est généralement aussi difficile de séparer les tumeurs bénignes endocrines

des hyperplasies constituées à la suite d’un déséquilibre hormonal; il est possible

d’observer    la    transformation    d’une    hyperplasie    réactionnelle    en    hyperplasie

autonome, indépendante de sa cause, donc tumorale (parathyroïde).

 

La    différenciation    n’est    pas    seulement        morphologique,    elle    est    aussi fonctionnelle;    ces    tumeurs    sécrètent    le    plus    souvent    des    hormones        normales, responsables d’un syndrome clinique caractéristique.

Ces produits de sécrétion peuvent être mis en évidence

- en microscopie électronique sous forme de granules

- en immunohistochimie par marquage par des anticorps spécifiques

 

 

CLASSIFICATION DES TUMEURS EPITHELIALES

 

 

CHAPITRE 12

 

TUMEURS NON EPITHELIALES

 

12-1- INTRODUCTION

 

12-2- TUMEURS LYMPHOÏDES

12-2-1- Lymphomes non hodgkiniens

12-2-2- Maladie de Hodgkin

 

12-3- TUMEURS MÉLANIQUES

12-3-1- Bénignes

12-3-2- Malignes

12-3-2-1- Les formes superficielles

12-3-2-2- Mélanome nodulaire

 

12-4- TUMEURS DES TISSUS MOUS

12-4-1- Fibroblastiques

12-4-2- Musculaires

12-4-2-1- Tumeurs musculaires lisses

12-4-2-2- Tumeurs musculaires striées

12-4-3- Vasculaires

12-4-3-1- Hémangiomes

12-4-3-2- Lymphangiomes

12-4-4- Synoviales

12-4-5- Mésothéliales

12-4-6- Nerveuses périphériques

12-4-7- Neuroectodermiques

 

12-5- TUMEURS DU SQUELETTE (TISSUS DURS)

12-5-1- Les tumeurs bénignes

12-5-2- Les tumeurs malignes

12-5-2-1- Ostéosarcomes

12-5-2-2- Chondrosarcomes

12-5-2-3- Sarcome d’Ewing

12-5-2-4- Chordomes

 

12-6- TUMEURS CÉRÉBRALES

 

12-7- AUTRES TUMEURS

12-7-1- Germinales

12-7-1-1- Séminome

12-7-1-2- Tumeur du sac vitellin

12-7-1-3- Choriocarcinome

12-7-1-4- Carcinome embryonnaire

12-7-1-5- Tératomes

12-7-2- Tumeurs particulières à l’enfant

 

12-7-2-1- Rétinoblastome

12-7-2-2- Tumeurs rénales

12-7-2-3- Tumeurs neuroectodermiques

 

CHAPITRE 12

 

TUMEURS NON EPITHELIALES

 

 

 

 

12-1- INTRODUCTION

Les tumeurs non épithéliales doivent être subdivisées en plusieurs groupes

selon leur type car elles sont prises en charge par différentes spécialités médicales:

l’hématologie traite des leucémies et des lymphomes, la dermatologie des mélanomes,

les orthopédistes voient les tumeurs squelettiques, les chirurgiens viscéraux    voient

des tumeurs des tissus mous et les neurochirurgiens les tumeurs cérébrales. Il faut

mettre à part quelques tumeurs de pathogénie plus difficile à comprendre: les tumeurs

germinales et les tumeurs impliquant un processus de développement de type

embryonnaire qui sont plus fréquentes chez l’enfant et réalisent les étapes de

différenciation d’un tissu blastémateux.

 

12-2- TUMEURS LYMPHOIDES

TP: lymphome de l’intestin grêle , localisation ganglionnaire    d’une    maladie    de

Hodgkin

 

Les lymphomes sont des tumeurs    lymphoïdes    malignes;    on    distingue    les lymphomes non hodgkiniens et la maladie de Hodgkin.

 

12-2-1 – Les lymphomes non hodgkiniens

Les ganglions et tous les organes contenant du tissu lymphoïde (rate, thymus,

amygdale, tube digestif, poumon, moelle    osseuse)    sont    susceptibles    de    donner

naissance à une prolifération lymphoïde tumorale maligne, ayant différents degrés de

maturation.

La maladie peut atteindre un ganglion isolé, un groupe ganglionnaire ou un

organe isolé.

Des organes non lymphoïdes peuvent également être le siège de lymphome

(peau, cerveau…).

La maladie peut apparaître comme    une    atteinte    diffuse    avec    localisations

viscérales et ganglionnaires multiples.

Il peut y avoir passage dans le sang de cellules tumorales.

Macroscopie

Quel que soit le type histologique, l’aspect macroscopique est assez univoque.

L’examen d’un ganglion nécessite une biopsie-exérèse. Avant la fixation, il est

nécessaire de réaliser des empreintes par apposition de la tranche de section, pour

permettre une étude cytologique. Le ganglion est en général volumineux, blanchâtre,

homogène en coupe.

La localisation splénique primitive est rare. Elle réalise une splénomégalie

parfois volumineuse, irrégulière et bosselée. A la coupe, la tumeur est soit massive et

homogène refoulant le tissu splénique normal, soit multinodulaire avec confluence

de nodules de tailles variées.

 

Dans le tube digestif, il existe un épaississement blanchâtre de la paroi et des plis muqueux. Il peut s’agir d’une atteinte très localisée ou au contraire très étendue. En surface, on peut voir une ulcération. Plusieurs localisations tumorales peuvent exister d’emblée.

La localisation hépatique est fréquente, le plus souvent secondaire. Le foie peut être extérieurement normal, ou augmenté de volume. En coupe, le parenchyme peut être    normal    ou    parsemé    de    plusieurs    nodules    blanchâtres    ou    de    masses volumineuses.

Histopathologie

La classification histologique des lymphomes non hodgkiniens repose sur des

critères cytologiques, des critères architecturaux et sur le phénotype B ou T. Elle permet

de distinguer des formes de faible degré histologique de malignité et des formes de

haut degré histologique de malignité.

- Caractères généraux: dans un ganglion l’architecture normale a disparu, il ne

persiste habituellement pas de structure folliculaire, pas de centre germinatif. La

capsule est souvent dépassée par l’infiltration cellulaire lymphoïde qui atteint le tissu

conjonctivo-adipeux périganglionnaire.

- Formes architecturales

-    forme    diffuse,    en    nappe    homogène    monomorphe    de    cellules

lymphoïdes (lymphocytes, plasmocytes, immunoblastes, lymphoblastes)

- forme nodulaire ou folliculaire, faite d’amas, de nodules, de cellules

lymphoïdes (centroblastes et centrocytes). Ces formes folliculaires ont un pronostic

habituellement meilleur que les formes diffuses.

 

- Aspects cytologiques

La prolifération tumorale peut être constituée de

 

- lymphocytes, plasmocytes    }

 

} lymphomes de

- petites cellules lymphoïdes clivées (centrocytes)    } “bas grade”

 

 

 

 

- petites ou grandes cellules lymphoïdes non clivées    } (centroblastes)

} lymphomes de

- immunoblastes

} “haut grade”

- lymphoblastes

}

ce qui individualise autant de types de lymphomes dont le pronostic s’aggrave, du

type lymphocytaire au type lymphoblastique.

 

Exemple: Le lymphome de l’intestin grêle (cf TP 13). La paroi intestinale est reconnaissable par la présence des différentes        tuniques:         muqueuse, musculaire muqueuse, sous-muqueuse,         musculeuse,     séreuse.        Toutefois, ces    structures        sont    en        grande        partie        infiltrées     et    détruites         par         une prolifération    cellulaire        dense    constituée    de    nappes         de         cellules        non jointives.    Ces         cellules    tumorales     sont    arrondies,    avec        un        cytoplasme     à peine visible, et un gros noyau arrondi, clair comportant     souvent    deux ou    trois     petits    nucléoles.    L’immunohistochimie     permet    de    préciser    le phénotype B ou T.

 

- Etude phénotypique et génotypique

Comme les cellules lymphoïdes normales, les cellules tumorales des

lymphomes    possèdent    des    molécules    de    différenciation,    essentiellement

membranaires. Ces molécules sont antigéniques et peuvent être reconnues par des

anticorps monoclonaux. Il est possible de déterminer le phénotype d’un lymphome

avec ces anticorps monoclonaux grâce à une étude immunohistochimique. Le plus

souvent cette étude est réalisée en utilisant des techniques immunoenzymatiques

indirectes (exemple : peroxydase anti-peroxydase) sur coupes à congélation ou sur

coupes en paraffine.

Dans la majorité des cas, il est ainsi possible de différencier :

- des lymphomes de phénotype B dont le caractère monotypique

peut être

affirmé en démontrant que les cellules tumorales ne synthétisent qu’une seule chaîne

légère d’immunoglobuline kappa ou lambda.

- des lymphomes de phénotype T.

Les études génotypiques concernent les gènes codant pour les récepteurs

de l’antigène des cellules B (immunoglobulines) et des cellules T (TCR:T cell receptor).

Elles permettent la confirmation génotypique de la nature B ou T, et du caractère

 

monoclonal des cellules B ou T. Il existe une étroite corrélation entre phénotype et génotype. L’étude génotypique est ainsi réservée aux lymphomes dont le phénotype ne peut être précisé.

 

12-2-2- Maladie de Hodgkin

C’est une affection tumorale du tissu lymphoïde, présentant deux pics d’âge

(vers 20-30 ans et vers 50 ans).

Le diagnostic peut se    poser    devant    une    adénopathie    isolée,    volontiers

unilatérale et cervicale. Les signes d’orientation diagnostique sont déjà des signes

d’activité    évolutive;    fièvre,    prurit,    cutiréaction    négative,    hyperleucocytose,

augmentation de la vitesse de sédimentation, augmentation des alpha 2 globulines.

 

Anatomopathologie

Exemple: Localisation ganglionnaire d’une maladie de Hodgkin (cf TP

13).    L’architecture    ganglionnaire    est    en    grande    partie    détruite    par    de

larges bandes de sclérose délimitant des nodules. Au sein de ces nodules,

la population cellulaire est très polymorphe, associant :

- des    cellules    de    Sternberg:    ce    sont    des    cellules    monstrueuses,    à    gros

noyau central ou excentré, anfractueux,    polylobé,    dont    la    chromatine    est

abondante    et    irrégulièrement    disposée,    avec    plusieurs    nucléoles

volumineux    en    ”oeil    de    hibou”.    Leur    présence    est    nécessaire    au

diagnostic.

- des cellules de Hodgkin qui    présentent    des    anomalies    plus    ou    moins

accentuées

- des    cellules    réactionnelles    abondantes:    lymphocytes,    plasmocytes,

polynucléaires éosinophiles, macrophages

 

Selon l’aspect histologique de l’atteinte    ganglionnaire,    une    classification    en quatre types a été proposée (classification de Lukes-Rye). Les deux types principaux sont:

 

 

qui

. le type scléronodulaire (type 2) est caractérisé par une abondante sclérose

 

délimite des nodules dans le ganglion, la population cellulaire varie selon les cas.

. le type cellulaire mixte (type 3), qui comprend une population cellulaire

anormale abondante, avec de nombreuses cellules de Sternberg, et un granulome

polymorphe.

 

Atteintes extra-ganglionnaires

- atteinte splénique: fréquente. Macroscopiquement, la rate est augmentée

ou non de volume et comprend en coupe des nodules disséminés blanchâtres, de

tailles très variées.

-    atteinte    médullaire:    recherchée    systématiquement    par    biopsie

médullaire, elle se présente histologiquement comme une fibrose destructrice avec un

infiltrat polymorphe contenant des cellules de Sternberg.

- atteinte hépatique: la ponction biopsie hépatique peut montrer des

lésions hodgkiniennes typiques de localisation portale. Il peut exister, après une

longue évolution de la maladie, des nodules blanchâtres ou nécrosés, disséminés,

d’aspect tumoral.

 

- atteinte pulmonaire: le plus souvent médiastinale et ganglionnaire, la maladie peut être également pulmonaire; dans ce cas, il s’agit soit de masses véritablement    tumorales    et    destructrices,    soit    d’une    infiltration    tumorale systématisée, le long des axes bronchovasculaires, sous la plèvre et le long des septums.

 

Le bilan d’extension de la maladie de Hodgkin aboutit à une classification en 4 stades:

- stade I: forme locale: atteinte d’un seul groupe ganglionnaire ou de deux

groupes contigus.

- stade II: forme régionale: atteinte de plusieurs chaînes ganglionnaires,

mais d’un seul côté du diaphragme.

- stade III: atteinte ganglionnaire des deux côtés du diaphragme.

- stade IV: forme disséminée avec atteinte viscérale.

Toutes ces formes se subdivisent de plus en:

- A : formes sans signes généraux

- B : formes avec signes généraux

 

12-3- TUMEURS MÉLANIQUES

TP: Mélanome cutané nodulaire

 

Ce sont des tumeurs développées à partir des cellules élaborant le pigment mélanique; elles siègent essentiellement au niveau de la peau où elles sont favorisées par l’exposition solaire excessive, exceptionnellement dans l’oeil, le système nerveux ou les muqueuses aérodigestives. Sur coupes standard, le pigment mélanique apparaît comme des masses brunes ou noirâtres, selon sa quantité; il peut être caractérisé par la réaction de Fontana, à l’argent ; il peut être peu abondant ou absent    (mélanome achromique).

Les lésions cutanées circonscrites pigmentées sont de 4 types:

- les augmentations localisées de la pigmentation physiologique sans

prolifération cellulaire; la pigmentation peut être superficielle, épidermique, dans les

éphélides (taches de rousseur et les lentigos), ou dermique, dans la tache mongolique.

- la pigmentation contingente de tumeurs cutanées épithéliales bénignes

(verrue séborrhéique) ou    malignes    (épithélioma    basocellulaire):    ces    lésions    sont

parfois difficiles à distinguer cliniquement des tumeurs mélaniques proprement dites.

- les tumeurs mélaniques bénignes (naevus).

- les tumeurs mélaniques malignes (mélanome).

 

12-3-1- Tumeurs mélaniques bénignes: naevi naevo-cellulaires

Macroscopie:

Ce sont des lésions arrondies ou ovalaires, généralement de petite taille,

exceptionnellement très étendues, parfois accompagnées de pilosité anormale; elles

sont:

 

 

 

 

Histologie:

- planes ou à peine saillantes: naevus plan

- en saillie: naevus tubéreux, à surface irrégulière verruqueuse

 

La tumeur est caractérisée par des groupements    de    petites    cellules

 

polygonales, les “thèques”, faites de 5 à 20 cellules, disposées dans le derme ou à la partie profonde de l’épiderme.

La bénignité est affirmée sur la bonne individualisation des thèques, l’absence d’atypie et l’absence d’infiltrat inflammatoire.

 

12-3-2- Tumeurs mélaniques malignes: mélanomes

Ces tumeurs peuvent se développer sur un naevus préexistant (1% environ);

beaucoup plus souvent elles apparaissent en peau saine; elles sont rares chez l’enfant,

plus fréquentes après 45 ans,    elles    sont    fréquentes    dans    certaines    populations

(Australiens blonds d’origine anglaise), rares chez d’autres (Japonais). Les formes les

plus fréquentes évoluent en 2 stades:

-    d’abord    extension    lente,    superficielle    purement    épidermique,    par

étalement centrifuge

- puis pénétration dans le derme, sous forme d’un nodule qui va

rapidement s’étendre en profondeur et donner des métastases.

Toutefois, dans environ 30% des cas, le mélanome est nodulaire d’emblée, sans

qu’il soit passé par un stade superficiel individualisable.

 

12-3-2-1- Les formes superficielles se répartissent en 3 groupes.

 

- Mélanome d’extension superficielle proprement dit (S.S.M.: superficial spreading melanoma) (70%)

Il se voit à tout âge et dans toutes les localisations; il réalise une tache de forme irrégulière, polychrome, légèrement palpable. Histologiquement, il existe des thèques et des cellules mélaniques disséminées dans toute la hauteur de l’épiderme et parfois dans le derme, accompagnées    d’une    réaction    inflammatoire souvent intense du derme.

 

- Mélanose de Dubreuilh (L.M.: lentigo melanoma) (5%)

Elle touche des sujets plus âgés et se voit sur les parties découvertes

(pommettes); la tache est de forme irrégulière, de coloration bistre inégale; elle est

généralement plane, non palpable.

Histologiquement, l’atteinte, purement épidermique (au début), est surtout faite

de cellules disséminées, avec peu de thèques. L’évolution est essentiellement locale.

Les métastases à distance sont très rares et tardives.

 

- Mélanome acro-lentigineux (8%)

Il siège essentiellement sur les zones palmo-plantaires et sous les ongles chez les

sujets à peau pigmentée. Il reste localisé à l’épiderme pendant une très courte période

et envahit le derme rapidement. Les métastases sont fréquentes.

 

 

 

12-3-2-2- Mélanome nodulaire (15%)

Macroscopie:

Il constitue une lésion tumorale en saillie, monochrome, noire bleutée

ou gris rose, parfois achromique, qui va s’accompagner d’un halo inflammatoire et

s’ulcérer.

Histologie:

Il existe une prolifération en nappe, sans thèques, située dans le derme; le pronostic dépend de l’extension en profondeur, il est pratiquement toujours fatal si l’envahissement va jusqu’à l’hypoderme.

En pratique, on mesure l’épaisseur de la tumeur en millimètres. Une épaisseur supérieure ou égale à 0,75 mm est un élément de mauvais pronostic et

 

s’accompagne de métastases ganglionnaires, viscérales, hépatiques, pulmonaires    et cérébrales et d’un risque de mortalité accru (25% des cas).

L’évolution    est rapide avec des métastases multiples, ganglionnaires, hépatiques, pulmonaires et nerveuses.

La gravité de ces tumeurs, lorsqu’elles sont arrivées au stade nodulaire, commande l’ablation de toute lésion pigmentée suspecte: lésion extensive, de forme encochée, de coloration inégale, naevus qui se modifie.

 

Mélanome cutané nodulaire (cf TP 14). Ce     prélèvement        cutané     est reconnu     par        un    épiderme    reposant    sur        le        derme     qui    contient     des annexes    pilosébacées.     Le    derme    et    l’hypoderme     sont    envahis    par    une grande lésion nodulaire. En superficie, cette lésion contient des théques de    cellules    tumorales    enroulées        les unes sur les autres. Sur certaines lames, quelques thèques sont visibles     à    la     jonction     dermoépidermique. En profondeur, ces cellules tumorales ont un aspect plus fusiforme. Les cellules     tumorales        sont        de        grande     taille        avec    un        noyau    fortement nucléolé. Elles contiennent parfois du pigment noir (mélanine).

 

12-4- TUMEURS DES TISSUS MOUS

 

12-4-1- Tumeurs fibroblastiques

Les tumeurs ont en commun une prolifération de fibroblastes (vimentine

positifs) qui peuvent prendre une différenciation soit fibrohistiocytaire (CD68 ou KP1

positive), soit myofibroblastique (actine positive).

 

12-4-1-1-Tumeurs fibroblastiques pures

- Les fibromes sont des proliférations bénignes fibroblastiques pures. Les

exemples    sont    essentiellement    dermatologiques.    Exemple :    le    fibrome    mou    ou

molluscum pendulum: petite tumeur cutanée très fréquente, de consistance molle et

allongée, parfois pédiculée, souvent située sur le cou, le thorax ou les aisselles.

-    Les    fibromatoses    sont    des    maladies    fibroblastiques    multifocales

évolutives.    Par    exemple, la maladie de Dupuytren est une    fibromatose    nodulaire

rétractile de l’aponévrose palmaire. Elle est souvent    bilatérale. L’atteinte peut être

plantaire ou même il peut y avoir une atteinte génitale des corps caverneux.

- Le fibrome envahissant ou tumeur desmoïde (desmos = tendon)

correspond à une tumeur fibroblastique qui produit en abondance du tissu collagène

hyalinisé de type    tendon.    Elle    est    souvent    mal    limitée    et    envahit    les    tissus

avoisinants. Son exérèse doit donc être large afin d’éviter les récidives locales. Elle

peut se développer dans les grands droits de l’abdomen après une opération ou

atteindre les racines des membres chez l’enfant. Les formes abdominales surviennent

en post opératoire chez les patients ayant un syndrome de Gardner (polypose colique

familiale avec ostéome sinusal).

-    Le    fibrosarcome    est    une    prolifération    conjonctive    maligne    à

différenciation purement fibroblastique qui se développe dans les membres ou le

tronc. L’évolution se fait vers la récidive locale et les métastases à distance.

 

 

 

12-4-1-2- Tumeurs fibrohistiocytaires

-    L’histiocytome    fibreux    est    une    tumeur    bénigne    sous-cutanée

(dermohypodermique) fréquente chez l’adulte alors que le    xanthogranulome    juvénile

survient chez l’enfant.

- Les HistiocytoFibromes Malins (MFH) regroupent tout un spectre de

tumeurs conjonctives de l’adulte de morphologie variable qui ont en commun une

prolifération de fibrohistiocytes tumoraux malins.

 

12-4-2- Tumeurs musculaires

Celles-ci    peuvent    être    divisées    selon    leur    différenciation    en    tumeurs

musculaires lisses (léiomyo-) et striées (rhabdomyo-).

 

12-4-2-1- Tumeurs musculaires lisses

- Les léiomyomes sont des tumeurs musculaires lisses bénignes bien

différenciées (actine muscle lisse positive).

- Les léiomyosarcomes sont des tumeurs musculaires lisses malignes.

Elles surviennent électivement chez l’adulte tant au niveau de la peau que des

viscères creux (utérus, tube digestif).

 

12-4-2-2- Tumeurs musculaires striées

- Les rhabdomyomes sont des tumeurs bénignes.

Par    exemple, les rhabdomyomes cardiaques sont fréquents au cours de la sclérose

tubéreuse de Bourneville.

- Les rhabdomyosarcomes sont des tumeurs plus fréquentes chez l’enfant.

Ils se développent électivement au niveau des cavités céphaliques (orbite, nez, sinus,

oreille) ou de la sphère urogénitale (vessie, prostate, vagin, cordon spermatique). Plus

rarement, ils sont musculaires au niveau des membres. Les cellules tumorales sont

plus ou moins bien différenciées. Elles peuvent être rubannées avec une double

striation cytoplasmique ou être caractérisées par l’immunocytochimie    (desmine).    Un

cas à part est le rhabdomyosarcome alvéolaire.

 

12-4-3- Tumeurs vasculaires

12-4-3-1- Hémangiomes

Il s’agit de tumeurs vasculaires dont les composants sont des constituants de la

circulation sanguine distale.

 

- Les hémangiomes capillaires (sont également considérés comme des dysplasies tissulaires lors du développement) (cf ch. 7-3-2-1). Ils sont composés de la juxtaposition de nombreux capillaires ayant ou non une lumière centrale où se trouvent des hématies. Ils siègent principalement sur la peau et les muqueuses.

On distingue:

. les hémangiomes plans (“taches de vin”)

. les hémangiomes nodulaires (tumoraux) dermohypodermiques

.    les    hémangiomes    caverneux    qui    forment    de    larges    cavités

kystiques

juxtaposées remplies de sang.

 

- Les angiomatoses

La    présence    d’hémangiomes    multiples    caractérise    divers    syndromes,

parmi lesquels il faut citer:

. l’angiomatose héréditaire hémorragique ou maladie de Rendu

Osler qui

est systémique (hémangiomes multiples cutanéo-muqueux localisés sur la peau, les

muqueuses buccale, nasale…, les viscères) ;

.    l’angiomatose    encéphalotrigéminée    de    Sturge-Weber

(hémangiome plan

de la face associé à un hémangiome pie-mérien voire à un hémangiome choroïdien)

(métamérique);

. la maladie de Von Hippel-Lindau qui associe une angiomatose rétinienne,    un hémangioblastome du cervelet et des atteintes viscérales multiples (phéochromocytome, cancer du rein). Le gène a été localisé sur le chromosome 3.

Ces deux dernières maladies entrent, avec la neurofibromatose de

Von Recklinghausen et la sclérose tubéreuse de Bourneville, dans le cadre des

phacomatoses,    entités    souvent    hérédo-familiales,    caractérisées    par    la    présence

d’anomalies    congénitales    du    développement    d’un    ou    de    plusieurs    feuillets

embryonnaires.    Ces    anomalies    sont    plus    ou    moins    diffuses,    intéressant

principalement,    mais    non    exclusivement,    les    formations    d’origine    ectodermique

(peau, système nerveux, rétine), ainsi que les éléments vasculaires de ces formations.

Les lésions des phacomatoses possèdent un potentiel prolifératif plus ou moins accusé.

 

- Les angiosarcomes sont    des tumeurs malignes peu différenciées qui prédominent sur la peau et dans les tissus mous. On en rapproche:

.    les    hémangio-endothéliomes    malins    qui    se    manifestent essentiellement par une différenciation endothéliale. Ils peuvent apparaître aussi bien dans les tissus mous que dans les os voire dans les viscères (foie).

. la maladie de Kaposi qui réalise une prolifération de cellules fusiformes, creusées de fentes vasculaires, séparées par du tissu collagène, parsemé de nombreux    macrophages    surchargés    en    hémosidérine.    Cette    tumeur    est habituellement unique et localisée dans le derme chez les sujets âgés. Une forme d’évolution rapide avec localisations multiples (cutanées mais aussi viscérales) est décrite en Afrique mais aussi chez les sujets atteints de SIDA. Une origine infectieuse est fortement suspectée.

 

12-4-3-2- Lymphangiomes

Il    s’agit    toujours    de    tumeurs    bénignes    de    l’enfant    constituées    de

vaisseaux lymphatiques qui forment des cavités de taille très variée, remplies de

lymphe    auxquelles    s’associent    souvent    des    ébauches    imparfaites    de    ganglion

lymphatique et des troncs veineux anormaux. Leur siège    d’élection    est    cervico-

médiastinal unilatéral. Plus rarement, ils seront du plancher buccal ou du mésentère.

Les    lymphangiomatoses    sont    des    entités    soit    métamériques,    soit

systémiques plus rares qui grèvent le pronostic vital de par leur diffusion.

 

12-4-4- Tumeurs synoviales

Les synovialosarcomes sont des tumeurs malignes de l’adulte extraarticulaires,

développées aux dépens des bourses séreuses ou des aponévroses. Les sièges d’élection

sont les extrémités autour du genou et parapharyngées. Microscopiquement, la

tumeur peut être monophasique à cellules fusiformes ou biphasique avec constitution

de fentes épithéliales tumorales au sein d’une tumeur à cellules fusiformes. Les

marqueurs    immunocytochimiques    sont    la    kératine,    l’antigène    de    membrane

épithéliale (EMA) et la vimentine.

 

12-4-5- Tumeurs mésothéliales

- Les fibromes mésothéliaux du feuillet viscéral de la plèvre pulmonaire sont

bénins.

- Les autres mésothéliomes sont malins et sont liés à une exposition à l’amiante

(asbeste) dans les 20 ans précédents. Ils donnent au début    une    prolifération

mésothéliale papillaire pariétale puis ultérieurement une atteinte massive de tous les

feuillets de la plèvre avec formation de masses    multiples.    Microscopiquement,    il

existe une prolifération biphasique à cellules fusiformes et en fentes épithéliales. Les

cas monophasiques à cellules    fusiformes    sont    de    diagnostic    plus    difficile.    Les

marqueurs immunochimiques sont à nouveau kératine, EMA et vimentine.

 

12-4-6- Tumeurs nerveuses périphériques

- Les schwannomes sont des proliférations tumorales bénignes de cellules de la

gaine des nerfs (S100 positives).

- Les neurofibromes sont des proliférations de cellules conjonctives de type

fibroblastique qui dissocient une structure nerveuse. Ils peuvent être sporadiques

isolés ou multiples compliquant une maladie de Recklinghausen.

 

 

 

TUMEURS DES TISSUS MOUS

 

 

 

 

 

 

 

- Les tumeurs malignes sont les schwannomes malins et les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques.

- Toutes les tumeurs nerveuses    périphériques    peuvent    être    rencontrées    au cours de la maladie de Recklinghausen (neurofibromatose).

 

12-4-7- Tumeurs neuroectodermiques

- Les ganglioneuromes sont des tumeurs bénignes de l’enfant associant une

prolifération schwannienne et une prolifération de cellules ganglionnaires matures.

- Les neuroblastomes sont une prolifération maligne de neuroblastes chez

l’enfant. Ils surviennent électivement sur le trajet du système nerveux sympathique

et secrètent des catécholamines. Le stroma schwannien est plus ou moins développé.

 

Il s’agit du cancer le plus fréquent chez l’enfant. Curieusement son pronostic est bon avant 1 an et mauvais ultérieurement. Le mauvais pronostic est lié à une délétion du chromosome 1p et à une amplification de l’oncogène N-myc.

- Les paragangliomes et les    phéochromocytomes    sécrètent    également    des catécholamines.

 

12-5- TUMEURS DU SQUELETTE

TP: Ostéosarcome

 

12-5-1- Les tumeurs bénignes sont les exostoses ostéocartilagineuses, les chondromes, les ostéomes ostéoïdes et les ostéoblastomes. La maladie des exostoses multiples et les chondromatoses multiples ont un risque de dégénérescence maligne qui justifie    leur surveillance et leur éventuelle exérèse pour analyse.

 

12-5-2- Les tumeurs malignes sont multiples.

12-5-2-1-    Les    ostéosarcomes    sont    des    tumeurs    malignes    fréquentes    de

l’adolescence    lors    de    la    croissance    des    membres.    Les    garçons    sont    touchés

électivement,    notamment    au    niveau    des    membres    inférieurs    près    du    genou

(extrémité inférieure du fémur et supérieure du tibia). Il existe une destruction

osseuse et une infiltration des parties molles. La biopsie diagnostique permet une

chimiothérapie puis une exérèse secondaire de la tumeur qui enlèvera le trajet de

biopsie au cas où il aurait été ensemencé.

 

Ostéosarcome (cf TP 14). Il s’agit d’un ostéosarcome ostéogénique car il y a    une     prolifération    tumorale     sarcomateuse    à    cellules    indépendantes monstrueuses qui élaborent de la substance ostéoïde au sein de laquelle elles s’isolent. L’os adjacent est le siège d’une lyse de résorption et les cellules    tumorales    envahissent    la    moelle    osseuse.    (Les     ostéosarcomes donnent électivement des métastases pulmonaires et osseuses).

 

12-5-2-2- Les chondrosarcomes sont des tumeurs rares d’évolution lente qui atteignent les os plats des ceintures.

 

12-5-2-3- Le sarcome d’Ewing est une prolifération    tumorale    périostée    qui touche les petits os, les os plats et les vertèbres. La prolifération tumorale est souvent peu différenciée à petites cellules basophiles. Les cellules contiennent du glycogène PAS + et /ou l’antigène de groupe sanguin Mic-2. Il existe de façon quasi constante une translocation 11;22. La mise en évidence par biologie moléculaire du gène de fusion est une aide au diagnostic.

 

12-5-2-4- Les chordomes    sont    des    tumeurs    rares    produisant    des    cellules physaliphores qui ressemblent à la notochorde.    Ils     surviennent    électivement    aux extrémités du rachis: coccyx et sphénoïde.

 

12-6- TUMEURS CÉRÉBRALES PRIMITIVES

 

Elles    sont    nombreuses    et    correspondent    souvent    à    un    domaine d’hyperspécialisation. Seuls quelques exemples seront envisagés:

- les tumeurs des plexus choroïdes sont :

. soit bénignes : papillomes

. soit malignes : carcinomes

- les tumeurs gliales comportent :

. les astrocytomes qui sont le plus souvent bénins

. les glioblastomes qui sont très malins

- les tumeurs neuronales de la    couche    des    grains    du    cervelet    sont    les

médulloblastomes

- les tumeurs bénignes des méninges sont les méningiomes qui forment des

enroulements et des psammomes (calcifications stratifiées). Elles sont le slège d’une

monosomie 22.

- les autres tumeurs sont plus rares: épendymome, oligodendrogliome.

 

12-7- AUTRES TUMEURS

 

12-7-1- Tumeurs germinales

L’usage est de regrouper sous ce terme toutes les tumeurs qui    dériveraient

d’une cellule germinale totipotente capable de donner    naissance    soit    à    d’autres

cellules germinales, soit à des cellules somatiques, les unes reproduisent des annexes

embryonnaires (sac vitellin, villosités choriales), les autres donnant les trois feuillets

embryonnaires et leurs dérivés.

 

12-7-1-1- Séminome

 

Il s’agit d’une tumeur maligne testiculaire de l’adulte jeune qui réalise une prolifération en nappes de cellules tumorales germinales accompagnées d’un    stroma lymphoïde. L’échantillonnage doit toujours être minutieux afin de ne pas manquer une autre composante tumorale associée.

Le dysgerminome est l’équivalent ovarien qui est très rare.

 

12-7-1-2- Tumeur du sac vitellin

La prolifération tumorale à cellules claires est agencée en réseau et peut former

des structures végétantes endoluminales (corps de Schiller Duval). Il existe des

globules    hyalins    cytoplasmiques.    L’immunochimie    révèle    la    sécrétion

d’alphafoetoprotéine.

Cette tumeur maligne peut être pure ou associée à un séminome ou à un

tératome.

 

12-7-1-3- Choriocarcinome

La prolifération tumorale maligne comporte deux populations cellulaires; l’une

à cellules géantes mimant le syncytiotrophoblaste et l’autre à cellules claires adhérant

les unes aux autres mimant le cytotrophoblaste. Cette tumeur tend à envahir les

vaisseaux et est très hémorragique ce qui est une aide à son repérage macroscopique

dans    une    tumeur    composite.    Elle    peut    survenir    comme    complication    d’un

avortement molaire ou être primitive pure ou associée par exemple à un séminome.

Le marqueur immunochimique est la bêta HCG.

 

 

 

 

 

 

 

12-7-1-4- Carcinome embryonnaire

Cette    tumeur    maligne    testiculaire    est    rare    et    reproduit    des    boutons

embryonnaires d’aspec tumoral.

 

12-7-1-5- Tératomes

La majorité de ces tumeurs siège soit dans les gonades soit sur la ligne médiane

(sacrococcygien, rétropéritonéal, médiastinal, épiphysaire).

Les tératomes sacrococcygiens sont toujours bénins avant 2 ans et à potentiel

malin au-delà. Ils comportent des tissus cérébraux (glie, plexus choroïde, rétine), des

tissus ectodermiques: peau, associés à des éléments mésodermiques:    muscle,    tissu

conjonctif et endodermiques: tube digestif et bronches, organisés dans le désordre.

Dans les formes malignes, il apparaît une tumeur du sac vitellin.

Les tératomes testiculaires du petit garçon sont généralement matures et bénins

alors que ceux de l’adulte jeune ont souvent une composante maligne.

Les tératomes de l’ovaire de la petite fille sont souvent malins quand ils ont

une composante neurogliale immature alors que ceux de la femme adulte sont bénins.

On rattache aux tératomes des formes simplifiées toujours bénignes, kystes dermoïdes

de l’ovaire comportant de l’épiderme, des poils et des dents.

La génétique a montré la présence d’un isochromosome 12p dans la majorité

des tératomes de l’adulte. Cette anomalie n’est pas retrouvée dans les tératomes

congénitaux (présents à la naissance).

 

 

12-7-2- Tumeurs particulières à l’enfant

Ce sont des tumeurs constituées de cellules immatures semblables à celles

dérivées de l’ébauche embryonnaire (blastème) d’un organe ou d’un tissu. Elles

apparaissent le plus souvent dans l’enfance.

 

12-7-2-1- Le rétinoblastome

Cette tumeur peut être sporadique ou héréditaire. Dans ce dernier cas, le

gène Rb a été cloné (chromosome 13) et l’atteinte est souvent bilatérale. Il s’agit d’une

tumeur à petites cellules basophiles de type neuroectodermique qui se développe au

niveau de la rétine. Le traitement est l’énucléation associée à la chimiothérapie ou la

radiothérapie selon le bilan d’extension. Les ostéosarcomes post-thérapeutiques sont

fréquents dans la zone irradiée.

 

 

 

 

 

12-7-2-2- Tumeurs rénales

- Le néphrome mésoblastique est une tumeur rénale congénitale bénigne

ressemblant à une fibromatose localisée.

- Le néphroblastome est une tumeur rénale du sujet jeune.

La forme triphasique orthotypique qui associe blastème, différenciation

tubulaire et glomérulaire est curable à 90%. Il peut exister des différenciations

hétérotypiques: muscle strié, muscle lisse, kyste épidermique qui n’ont    pas    de

conséquence pronostique. Seule l’anaplasie est un élément péjoratif.

Les formes à cellules claires ou rhabdoïdes par contre ont un pronostic

épouvantable.

 

12-7-2-3- Tumeurs neuroectodermiques

Ganglioneurome et neuroblastome (cf 12-4-7)